Úskalí v diagnostice mnohočetné systémové atrofie

Datum: září 2018
Připravil člen SIC: Han-Joon Kim, MD, PhD
Autoři:  Hirohisa Watanabe, MD, PhD a Horacio Kaufmann, MD, FAAN
Editor: Stella M. Papa, MD

Mnohočetná systémová atrofie (MSA) je progresivní neurodegenerativní onemocnění s průměrnou délkou přežití 6–10 let. Včasná a přesná diagnóza je klíčová pro léčbu pacientů a pro vývoj terapií modifikujících onemocnění. Diagnóza MSA v rané fázi je však stanovena pouze u 18 % pacientů, což je z velké části způsobeno omezeními současných klinických kritérií. Pro diagnózu MSA by pacient obvykle měl mít jak motorické příznaky (špatně reagující parkinsonismus na L-Dopu a/nebo dysfunkce mozečku), tak i autonomní dysfunkce. Tato kritéria jsou nejen vágní, ale také nejsou specifická pro MSA a u mnoha pacientů se motorické a autonomní příznaky nevyvíjejí současně. Důležité je také to, že nedávné studie ukázaly, že pacienti s MSA se mohou projevovat širší škálou klinických příznaků, včetně některých, které byly dříve pro MSA považovány za příliš atypické. Požádali jsme dva odborníky v této oblasti, Dr. Kaufmanna a Dr. Watanabeho, aby s námi diskutovali o současném stavu diagnostiky MSA.

Jaké jsou problémy se současnými klinickými diagnostickými kritérii MSA?

Dr. Watanabe

Druhé konsenzuální prohlášení navržené v roce 2008 vyžadovalo pro diagnózu pravděpodobné MSA striktně definované autonomní selhání a parkinsonismus nebo cerebelární ataxii špatně reagující na levodopu. Klinická diagnóza možné MSA vyžaduje sporadické, progresivní onemocnění s nástupem v dospělosti s parkinsonismem nebo cerebelární ataxií a alespoň jedním znakem naznačujícím dysautonomii plus jedním dalším podpůrným znakem. Prohlášení také definovalo podpůrné (varovné signály) a nepodpůrné znaky pro diagnózu MSA. Zlepšení v časné diagnostice MSA však zůstala omezená (senzitivita první klinické návštěvy dosáhla 41 % možné MSA na základě druhého konsenzuálního kritéria ve srovnání s 28 % na základě prvního konsenzuálního kritéria). Kromě toho pouze 18 % pacientů splňovalo kritéria pro pravděpodobnou MSA při první klinické návštěvě.

Medián doby od projevení se prvního příznaku do kombinované motorické a autonomní dysfunkce u MSA (pravděpodobné MSA) je 2 roky, ale pohybuje se od 1 do 19 let. Proto mnoho pacientů s MSA, u kterých se v rané fázi onemocnění projeví izolované autonomní selhání, parkinsonismus nebo cerebelární ataxie, nebude na základě současných diagnostických kritérií diagnostikováno jako „možné“ nebo „pravděpodobné“. Kromě toho vysoká pozitivní prediktivní hodnota (86–100 %) pacientů s MSA, kteří splňují „pravděpodobná“ kritéria, byla vyvrácena Kogou a kol.1, kteří ukázali, že 38 % těchto případů změnilo konečnou diagnózu při pitvě. Přítomnost autonomního selhání a cerebelární ataxie byly hlavními příčinami chybné diagnózy demence s Lewyho tělísky (DLB) a progresivní supranukleární obrny (PSP). Na druhou stranu lze u pacientů s MSA pozorovat příznaky DLB a PSP, jako je demence, halucinace a vertikální obrna pohledu. V důsledku toho je naléhavě nutná revize druhých konsenzuálních kritérií pro časnou a klinicky definitivní diagnózu MSA.

Dr. Kaufmann

Současná klinická diagnostická kritéria pro mnohočetnou systémovou atrofii jsou velmi dobrá, ale dala by se vylepšit. V současné době je největším omezením naše neschopnost diagnostikovat onemocnění v rané fázi jeho klinického průběhu. Panuje všeobecná shoda, že se jedná o důležitý nedostatek, pokud chceme testovat potenciální neuroprotektivní nebo chorobu modifikující léky.

Dalším užitečným doplňkem diagnostických kritérií by mohla být vyšší úroveň jistoty v diagnóze, dokud je pacient naživu. V současné době vyžaduje definitivní MSA neuropatologické potvrzení. Naše znalosti o onemocnění se rozšířily a mělo by být možné vymezit kritéria pro klinicky diagnostikovanou definitivní MSA. To by mohlo usnadnit komunikaci s pacienty a bylo by to užitečné pro adekvátní nábor a interpretaci výsledků klinických studií.

I v pokročilém stádiu onemocnění existuje v současnosti výrazný rozdíl v diagnostické přesnosti mezi specializovanými centry a klinikami všeobecné neurologie nebo primární péče. Tento rozdíl by se dal zmenšit a úroveň diagnostické jistoty specializovaných center by se mohla zvýšit s klinicky diagnostikovanými definitivními kritérii MSA.

Dosáhli jsme pokroku v našem chápání MSA a identifikace biomarkerů?

Dr. Watanabe

Naše chápání vnitřního mechanismu MSA se neustále zlepšuje. Relokace fosfoproteinu-25a (p25a) z myelinové pochvy do soma oligodendrogliálních buněk, po níž následuje tvorba cytoplazmatických inkluzí p25α, může být časnou událostí u pacientů s MSA. Exprese, agregace a propagace α-synukleinu (α-syn) jsou považovány za úzce spojené s nástupem a progresí onemocnění. Neurozánět, snížená exprese neurotrofického faktoru odvozeného z gliových buněčných linií, porucha autofagie a mitochondriální selhání mohou také hrát klíčovou roli v patogenezi MSA. Funkčně poškozené varianty COQ2 jsou spojeny se zvýšeným rizikem cerebelární ataxie s prevahou MSA (MSA-C) u pacientů východoasijského původu. Na základě těchto zjištění bylo provedeno několik terapií modifikujících onemocnění, jako jsou autologní mezenchymální kmenové buňky (NCT02315027), inhibitory myeloperoxidázy pro zlepšení aktivace mikroglií (NCT02388295) a dvě vakcíny (PD01A a PD03A) proti α-synukleinu (NCT02270489).

Pokud jde o biomarkery, test čichových funkcí a srdeční scintigrafie s 123I-meta-jodbenzylguanidinem (MIBG) mohou být cenné pro odlišení Parkinsonovy choroby (PD) a DLB od MSA v raných stádiích. Difuzně vážená magnetická rezonance a individuální automatizovaná volumetrie mohou být dobrými kandidáty na diagnostický marker MSA. Několik kandidátských PET radiotracerů pro agregované zobrazování α-syn je vyvíjeno již léta. Další markery lze nalézt při biopsii kůže (detekce α-syn), tloušťce vrstvy nervových vláken sítnice a látkách v krvi a mozkomíšním moku (lehký řetězec neurofilament, metabolit katecholaminů). Proteiny související s onemocněním, jako je celkový α-synuklein, DJ-1, amyloid beta a celkový tau, mohou také vykazovat určité abnormality u MSA. Stále však neexistují žádné spolehlivé biomarkery pro diagnostiku MSA.

Dr. Kaufmann

Přestože biomarkery z krve a mozkomíšního moku stále nejsou uspokojivé, došlo k významnému pokroku v zobrazování mozku a klinickém fenotypu. Řada abnormalit mozku na magnetické rezonanci má vynikající specificitu pro podporu diagnózy MSA u klinicky pokročilého onemocnění, ale bohužel dosud nebyly identifikovány žádné abnormality pro onemocnění v rané fázi.

Byl jsem ohromen užitečností čichových testů v diferenciální diagnostice MSA a Lewyho tělískové poruchy. U pacienta s parkinsonismem zachovaný čich silně podporuje diagnózu MSA. Tato a další data nebyla v době současného konsensu k dispozici a měla by být prodiskutována.

Potřebujeme kritéria pro „prodromální MSA“ nebo „monosystémovou atrofii“?

Dr. Watanabe

V roce 2015 navrhla Mezinárodní společnost pro Parkinsonovu chorobu a poruchy pohybu (MDS) jak klinická diagnostická kritéria pro Parkinsonovu chorobu, tak výzkumná kritéria pro prodromální PD. Před definováním těchto kritérií pracovní skupina MDS diskutovala o otázce redefinice PD a stanovila klíčové body pro stanovení diagnostických kritérií: 1) přílišný důraz na vyhýbání se falešně pozitivním diagnózám může být spojen s přehlédnutím mnoha pacientů se skutečnou PD, ale přílišný důraz na zahrnutí všech pacientů s PD vede k falešně pozitivním diagnózám. 2) Význam falešně negativních versus falešně pozitivních výsledků se liší v závislosti na účelu, pro který jsou kritéria použita. 3) Kritéria by měla zahrnovat různé úrovně jistoty, vymezené jako „klinická PD (vysoce specifická, ale ne nutně citlivá nebo reprezentativní) a „možná PD“ (vyvažování specificity a citlivosti).

Tyto úvahy se zdají být důležité i pro vývoj vylepšených diagnostických kritérií MSA a vztahují se na kritéria pro klinickou a prodromální MSA (nebo izolovanou fázi motorického či autonomního postižení - monosystémovou atrofii). Stanovení včasné diagnózy MSA může být stejně náročné jako diagnostika prodromální PD. Kaufmann a kol.2 prokázali, že 6 ze 74 pacientů s čistým autonomním selháním se během sledovaného období konvertuje k MSA. Tento článek také ukázal, že kombinace čichové funkce a plazmatických hladin noradrenalinu (NA) úspěšně klasifikovala PD/DLB (porucha čichu, tendenci k nižším hladinám NA), čisté autonomní selhání (PAF) (normální čich a nižší hladiny NA) a MSA (normální čich a tendenci k plazmatickým hladinám NA, které nebyly nízké). Scintigrafie srdce s 123I-metajodbenzylguanidinem (MIBG) může také odlišit MSA od PD, DLB a PAF. Pacienti s izolovanou cerebelární ataxií a izolovaným parkinsonismem jsou častěji pozorováni v asijských zemích, respektive v západních zemích. Významná menšina pacientů s idiopatickou poruchou chování REM spánku je také považována za prodromální MSA.

Rozsáhlé kolaborativní a prospektivní observační studie zahrnující klinické vyšetření, magnetickou rezonanci mozku a krevní, čichové, autonomní a genetické testy pomohou odlišit časnou MSA od jiných stavů s nástupem v dospělosti, tj. sporadických cerebelárních ataxií, PD, PSP a DLB. Dalšími poruchami, které mohou napodobovat rysy MSA, jsou imunitní, infekční, nádorové a cévní léze a dědičné poruchy, jako jsou spinocerebelární ataxie a syndrom tremorové ataxie asociovaný s fragilním X chromozomem.

Dr. Kaufmann

Diagnostická kritéria pro prodromální MSA by byla mimořádně užitečná. Není pochyb o tom, že neurodegenerativní proces u všech synukleinopatií začíná dlouho předtím, než jsou abnormální motorické nálezy klinicky rozpoznány. Prodromální výzkumná kritéria byla nedávno definována pro Parkinsonovu chorobu (PD) a měli bychom se pokusit udělat totéž pro MSA. Vzhledem k tomu, že MSA je vzácné onemocnění a dostupné údaje o prevalenci a incidenci onemocnění jsou nedostatečné, představuje tento úkol velkou výzvu. Musíme však začít s daty, která máme. Je zajímavé, že několik prodromálních rysů je společných u všech synukleinopatií, zatímco jiné se zdají být pro MSA odlišné. Například mužský pacient s neurogenní ortostatickou hypotenzí, neurogenním močovým měchýřem a poruchou chování REM spánku má vysokou pravděpodobnost prodromální PD, ale pokud má zachovaný čich, může mít větší pravděpodobnost MSA. U stejného pacienta může zachovaná sympatická inervace srdce, jak se projevuje například vyšší srdeční frekvencí, podobně směřovat k MSA. Data z urologických a ORL klinik také naznačují specifické nálezy u pacientů s časnou MSA. Specifičnost některých z těchto zjištění může být nízká, ale přesto stojí za to je prozkoumat.

Definování možné prodromální MSA jako výzkumné kategorie může zvýšit povědomí o tomto onemocnění v urologických, kardiologických a ORL klinikách. Doufejme, že to podnítí výzkum a klinické uznání MSA.

Reference

1. Koga S, Aoki N, Uitti RJ, van Gerpen JA, Cheshire WP, Josephs KA a kol. Když se DLB, PD a PSP maskují jako MSA. Pitevní studie 134 pacientů. Neurology. 2015;85:404-12.

2. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA, Biaggioni I, Low PA, Singer W, et al; Autonomic Disorders Consortium. Přirozený průběh čistého autonomního selhání: Prospektivní kohorta ze Spojených států. Ann Neurol. 2017;81:287-297.