„Cítíme vnitřnosti“: Kontroverze o roli gastrointestinálního systému ve vývoji Parkinsonovy choroby

Datum: únor 2018
Autoři: Filip Scheperjans, MUDr. Glenda Halliday, MUDr. Álvaro Sánchez-Ferro MUDr.
Editor: Stella Papa, MD

V posledních letech se stále více uznává význam nemotorických rysů u Parkinsonovy choroby (PD) a jedním z nich, který může hrát patofyziologickou roli, je gastrointestinální dysfunkce. Různé studie dokumentují význam enterického systému u PD. Například alfa-synuklein, jeden z nejspolehlivějších markerů onemocnění, lze nalézt v gastrointestinálních biopsiích pacientů s PD. Dále nedávno popsané změny ve střevní mikrobiotě lidí s PD jsou v současné době studovány jako asociovaný mechanismus v enterické patologii. Další významné důkazy o roli tzv. osy střevo-mozek u PD pocházejí z rozsáhlých epidemiologických studií, které spojovaly abnormality v enterickém nervovém systému a mozku pacientů s PD prostřednictvím spojení nervu vagus se střevem. Tato zjištění vedla některé badatele k hypotéze, že PD by mohla začínat ve střevě. Pozvali jsme dva odborníky v oboru, Dr. Scheperjense a Dr. Hallidaye, aby diskutovali o roli gastrointestinálního systému ve vzniku onemocnění.

Na základě dostupných údajů, myslíte si, že Parkinsonova choroba by mohla začít ve střevech?

Dr. Scheperjans

Gastrointestinální (GI) příznaky jsou u pacientů s Parkinsonovou chorobou velmi časté. Ještě před objevením motorických příznaků byla dysfunkce tlustého střeva a zácpa rozpoznány jako rizikový faktor pro Parkinsonovu chorobu. Biologické mechanismy jednoznačně umožňují šíření neuropatologického procesu zahájeného v gastrointestinálním traktu do centrálního nervového systému (CNS). Například u hlodavců může být patologie způsobená alfa-synukleinem v gastrointestinálním traktu zavedena intragastrickou infuzí rotenonu a šíří se přes nervus vagus do CNS.1 Podobné výsledky byly pozorovány po injekci lyzátu mozku PD do střevní stěny.2 Epidemiologické studie navíc zjistily ochranný účinek trunkální vagotomie proti Parkinsonově chorobě (PD), a zjištění tak naznačují příspěvek vagového nervu k patogenezi PD u lidí.3,4 Nedávno byla u pediatrických pacientů prokázána korelace exprese alfa-synukleinu v enterickém nervovém systému (ENS) s akutním a chronickým střevním zánětem s perzistencí alfa-synukleinu v tkáni až 6 měsíců.5 Tato zajímavá zjištění podporují roli zánětu gastrointestinálního traktu v iniciaci a roli vagového nervu v šíření patologie alfa-synukleinu ze střeva do mozku a silně opodstatňují další výzkum v tomto směru.

Nemělo by se však zapomínat, že mohou být zapojeny i mechanismy zaměřené na přenos z mozku do střeva. Konkrétně primární centrální nigrostriatální léze může způsobit změny ENS a motility gastrointestinálního traktu.6 Také alfa-synuklein se může šířit z CNS do periferie.7 V současné době klinické a epidemiologické studie naznačují primární postižení gastrointestinálního traktu a experimentální data ukazují, že šíření alfa-synukleinu ze střeva do mozku je možné. Poruchy gastrointestinálního traktu se však nevyskytují u všech pacientů s Parkinsonovou chorobou a existuje jen málo neuropatologicky potvrzených případů s izolovanou patologií alfa-synukleinu v gastrointestinálním traktu.8 Zůstává také otevřenou otázkou, jak by zahájení výhradně ve střevě mohlo být slučitelné s časnou čichovou dysfunkcí, která je jedním z nejčastějších příznaků v raných stádiích onemocnění.

Nakonec se pravděpodobně potýkáme s multifaktoriálním onemocněním, a proto u různých pacientů mohou působit různé mechanismy.

Dr. Halliday

Je dobře známo, že motorické příznaky Parkinsonovy choroby (PCH) jsou způsobeny degenerací značného počtu dopaminových neuronů ve středním mozku. Problémy se střevy za ně nejsou přímo zodpovědné. Otázka, zda by ve střevě mohla existovat patologie alfa-synukleinů způsobená něčím, co by nakonec nepřímo vedlo k degeneraci značného počtu dopaminových neuronů ve středním mozku a způsobilo PCH, je jiná otázka. Dopad chronických fyziologických změn v jakémkoli periferním orgánu bude mít pravděpodobně významný dopad na nervový systém a bude důležité určit, jak tyto změny mohou predisponovat k trvalému poškození.

Co vás přesvědčí o tom, že střeva hrají nebo nehrají důležitou roli ve vzniku Parkinsonovy choroby?

Dr. Scheperjans

Myslím, že k uspokojení ďáblova advokáta bychom v tomto případě potřebovali:

• Biomarker pro výběr pacientů se zvýšeným rizikem Parkinsonovy choroby z populace trpící nevysvětlitelnou gastrointestinální dysfunkcí (biopsie, mikrobiom, donepezil-PET…?)
• Biomarker pro vyloučení pacientů s časnou, asymptomatickou patologií CNS (neurodiagnostika, nukleární zobrazování alfa-synukleinu nebo mikroglie?)
• Randomizovaná kontrolovaná studie intervence zaměřené výhradně na patologii gastrointestinálního traktu nebo její šíření do CNS (dieta, probiotika, vagotomie…?)
• Dostatečně dlouhé období sledování pro posouzení účinnosti intervence z hlediska progrese do klinické PD nebo pomocí náhradního biomarkeru.
   

Pro začátek by mohly být proveditelnější intervence související s gastrointestinálním traktem u subjektů s prokázanou Parkinsonovou chorobou nebo idiopatickou poruchou chování REM spánku. I když je u těchto pacientů neuropatologický proces v CNS již zaveden, manipulace s neurozánětlivými nebo metabolickými procesy prostřednictvím osy střevo-mozek mohou mít symptomatické nebo dokonce onemocnění modifikující účinky. Kterýkoli z výše uvedených biomarkerů by zlepšil naše chápání vztahů mezi střevem a mozkem a jejich patogenetického významu u Parkinsonovy choroby.

Dr. Halliday

Vzhledem k tomu, že motorické příznaky Parkinsonovy choroby (PCH) jsou způsobeny degenerací značného počtu dopaminových neuronů ve středním mozku, klíčovým důkazem, že PCH je iniciována ve střevě, by byly experimenty prokazující přímější účinek na usmrcování dopaminových neuronů.

A konečně, jak by změny ve střevní mikrobiotě mohly vést k patologii Parkinsonovy choroby?

Dr. Scheperjans

Existuje několik způsobů, jak by mohla být zapojena střevní mikrobiota. Například posun v rovnováze mikrobioty by mohl souviset s narušením střevní bariéry. Tato bariéra, tvořená vrstvou sliznice a epiteliálními buňkami pod ní, brání přístupu nebezpečných molekul do tkání a krevního oběhu. Bylo prokázáno, že u Parkinsonovy choroby tato bariéra nefunguje správně, což vede k „syndrómu propustného střeva“.9 Potenciálně toxické nebo prozánětlivé molekuly, nebo dokonce samotné bakterie, by tak mohly proniknout ze střevního lumen do střevní tkáně a krevního oběhu. Existují důkazy o mírném zánětu v tlusté střevní sliznici pacientů s Parkinsonovou chorobou a známky zvýšené expozice molekulám odvozeným od prozánětlivých bakterií, jako je lipopolysacharid.9 Zdá se, že lokální exprese alfa-synukleinu je zvýšena v reakci na lokální zánět střeva.5 Enterické neurony navíc vykazují na aktivitě závislou exkreci alfa-synukleinu a jejich aktivita může být ovlivněna střevní mikrobiotou.10,11  Pokud se patologické formy alfa-synukleinu lokálně nahromadí ve střevě, může se tato patologie šířit prionovým způsobem, např. přes bloudivý nerv do mozku. Dalším navrhovaným mechanismem by mohl být tzv. křížový výsev, kdy by bakteriální amyloidní proteiny mohly interagovat s lidským alfa-synukleinem, což by vedlo k tvorbě a šíření patologických proteinových agregátů.12 Molekuly bakteriálního původu, jako jsou mastné kyseliny s krátkým řetězcem, by také mohly hrát roli, ačkoli v současné době není jasné, zda mají prospěšné nebo škodlivé účinky.13,14 Konečně, imunitní systém je také v intenzivní interakci se střevní mikrobiotou a aktivita mikroglií v CNS může být modulována střevní mikrobiotou.15 Existuje tedy mnoho drah, které by mohly být relevantní.

Dr. Halliday

Mé představy v tomto ohledu jsou čistě spekulativní, jelikož v této oblasti chybí jakékoli údaje o účincích na člověka. Existují pádné důkazy o tom, že střevní mikrobiom exprimuje mastné kyseliny s krátkým řetězcem, které jsou aktivními mediátory při udržování řady buněk (zralých mikroglií a periferních imunitních buněk) a také způsobují epigenetické změny.16 Předpokládá se, že mikroglie hrají roli v časné, selektivní smrti dopaminových neuronů v substantia nigra, ale pro vysvětlení selektivity by musely hrát roli i další faktory.17

Dr. Sánchez-Ferro

Na základě názoru dvou odborníků, běžného vědeckého rčení a našeho „intuitivního pocitu“ tento příspěvek uzavíráme konstatováním, že k vyřešení tohoto důležitého aspektu Parkinsonovy choroby je zapotřebí dalšího výzkumu.

Reference

1. Pan-Montojo, F. a kol. Environmentální toxiny spouštějí progresi podobnou Parkinsonově chorobě prostřednictvím zvýšeného uvolňování alfa-synukleinu z enterických neuronů u myší. Sci. Rep. 2, 898 (2012).
2. Holmqvist, S. a kol. Přímý důkaz šíření Parkinsonovy patologie z gastrointestinálního traktu do mozku u potkanů. Acta Neuropathol. 128, 805–820 (2014).
3. Svensson, E. a kol. Vagotomie a následné riziko Parkinsonovy choroby. Ann. Neurol. 78, 522–9 (2015).
4. Liu, B. a kol. Vagotomie a Parkinsonova choroba: Švédská registrová studie s párováním kohort. Neurology 88, 1996–2002 (2017).
5. Stolzenberg, E. a kol. Úloha neuronálního alfa-synukleinu v gastrointestinální imunitě. J. Innate Immun. 9, 456–463 (2017).
6. Blandini, F. a kol. Funkční a neurochemické změny gastrointestinálního traktu u hlodavčího modelu Parkinsonovy choroby. Neurosci. Lett. 467, 203–207 (2009).
7. Ulusoy, A. a kol. Přenos α-synukleinu z mozku do žaludku prostřednictvím vagových pregangliových projekcí. Acta Neuropathol. 133, 381–393 (2017).
8. Borghammer, P. Jak začíná Parkinsonova choroba? Perspektivy neuroanatomických drah, prionů a histologie. Mov. Disord. 33, 48–57 (2018).
9. Forsyth, CB a kol. Zvýšená střevní propustnost koreluje s barvením alfa-synukleinem v sigmoidální sliznici a markery expozice endotoxinům u časné Parkinsonovy choroby. PLoS One 6, e28032 (2011).
10. Paillusson, S., Clairembault, T., Biraud, M., Neunlist, M. & Derkinderen, P. Na aktivitě závislá sekrece alfa-synukleinu enterickými neurony. J. Neurochem. 125, 512–7 (2013).
11. Kunze, WA a kol. Lactobacillus reuteri zvyšuje excitabilitu neuronů tlustého střeva atria inhibicí otevírání draslíkových kanálů závislých na vápníku. J. Cell. Mol. Med. 13, 2261–70 (2009).
12. Chen, SG a kol. Expozice funkčnímu bakteriálnímu amyloidnímu proteinu Curli zvyšuje agregaci alfa-synukleinu u starých krys Fischer 344 a Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 6, 34477 (2016).
13. Sampson, TR a kol. Střevní mikrobiota reguluje motorické deficity a neurozáněty v modelu Parkinsonovy choroby. Cell 167, 1469–1480.e12 (2016).
14. Liu, J. a kol. Butyrát sodný vykazuje ochranný účinek proti Parkinsonově chorobě u myší prostřednictvím stimulace glukagonu podobného peptidu-1. J. Neurol. Sci. 381, 176–181 (2017).
15. Erny, D. a kol. Hostitelská mikrobiota neustále řídí zrání a funkci mikroglií v CNS. Nat. Neurosci. 18, 965–77 (2015).
16. Sharon, G., Sampson, TR, Geschwind, DH a Mazmanian, SK Centrální nervový systém a střevní mikrobiom. Cell 167, 915–932 (2016).
17. Surmeier, DJ, Obeso, JA a Halliday, GM Selektivní neuronální zranitelnost u Parkinsonovy choroby. Nat. Rev. Neurosci. 18, 101–113 (2017).