Prediktory včasného vývoje Parkinsonovy choroby – co víme o poruše chování v REM spánku (RBD) a její souvislosti s Parkinsonovou chorobou?

Datum: únor 2019
Připravil člen SIC: MUDr. Susanne A. Schneiderová
Autoři:  Susanne Schneider, MD; Ron Postuma, MD; Daniela Berg, MUDr
Editor: Stella Papa, MD

Parkinsonova choroba je neurodegenerativní onemocnění s variabilním klinickým obrazem – včetně pomalu i rychleji progredujících variant. V době manifestace typických motorických symptomů je již značná část neuronů ztracena, ale potenciální neuroprotektivní terapie jsou nejúčinnější před dosažením této fáze. Proto se velké úsilí zaměřuje na identifikaci markerů, které spolehlivě odrážejí vývoj onemocnění, tj. markerů, které mohou buď zajistit včasnou detekci, nebo predikovat konverzi k onemocnění. Patří mezi ně klinické, zobrazovací, patologické a biochemické markery. Jsme svědky rostoucího počtu publikací v této důležité oblasti a požádali jsme dva odborníky, Dr. Berga a Dr. Postumu, aby diskutovali o současném stavu techniky v oblasti nejlepších prediktorů rozvoje Parkinsonovy choroby a vývoje onemocnění v raných stádiích.

Otázka 1: 

Jak se diagnostikuje Parkinsonova choroba? Jaké jsou nejspolehlivější markery a jak brzy ji můžeme diagnostikovat?

Dr. Postuma:

V diagnóze klinické Parkinsonovy choroby se toho moc nezměnilo; diagnóza je stále založena převážně na klinické anamnéze a vyšetření. Hledáme parkinsonismus (únavující bradykineze plus rigidita a/nebo klidový třes). Poté rozhodujeme, většinou na základě klinických příznaků, zda se pravděpodobně jedná o Parkinsonovu chorobu, nebo o jinou příčinu. Některá specifika se změnila; například časná těžká ortostatická hypotenze již neznamená pouze MSA, demence nevylučuje diagnózu Parkinsonovy choroby (ani u pacienta, který již má DLB) a familiární Parkinsonova choroba je stále více rozpoznávána. Máme několik nových diagnostických testů (např. čich, MIBG scintigrafie), které lze použít k podpoře diagnózy Parkinsonovy choroby. Postup u většiny pacientů však vypadá povědomě.

Velké změny přicházejí s diagnostikou dřívějších stádií, což je obor, který je stále v plenkách. Nyní jsme schopni spolehlivě detekovat prodromální Parkinsonovu chorobu (což je skutečná Parkinsonova choroba, jen v dřívější fázi) kombinací klinických symptomů, zejména poruchy chování v REM spánku, ztráty čichu, čistého autonomního selhání, zácpy atd. Máme neurozobrazovací biomarkery, jako je DAT-SPECT, MIBG scintigrafie a některé nové MRI markery, které dokáží identifikovat prodromální Parkinsonovu chorobu. Navíc téměř jistě dokážeme diagnostikovat mnoho případů prodromální (a klinické) Parkinsonovy choroby během života pomocí biopsie tkáně, zejména slinných žláz nebo kůže. Všechny tyto kritéria jsou zahrnuty v kritériích MDS pro prodromální Parkinsonovu chorobu, jejichž aktualizovaná verze bude brzy zveřejněna. Diagnostika prodromální Parkinsonovy choroby se dosud provádí hlavně ve výzkumném prostředí; dřívější diagnóza nemá dostatečné terapeutické důsledky, aby ospravedlnila rozsáhlý screening. Jakmile však bude vyvinuta neuroprotektivní terapie, stane se nalezení pacientů s prodromální Parkinsonovou chorobou kritickým klinickým problémem.

Otázka 2:  

Co víme o markerech vývoje Parkinsonovy choroby? Můžeme předpovědět, kdo bude mít mírnější nebo agresivnější typ onemocnění? 

Dr. Berg: 

Víme, že klinický fenotyp i základní patologie včetně šíření neurodegenerace jsou u Parkinsonovy choroby velmi heterogenní. Pracovní skupina MDS zabývající se podtypy Parkinsonovy choroby se v současné době snaží zjistit, zda máme dostatek dat k definování jasných klinických podtypů.

Přesto se zdá, že z klinické praxe a literatury existují určité indikátory pro různé formy progrese, které předpovídají průběh onemocnění v rané fázi. V tomto ohledu existuje stále více důkazů naznačujících, že RBD je spojeno s větší zátěží onemocnění, zvýšeným rizikem úmrtnosti a relativně špatnou prognózou. Nedávná rozsáhlá neuropatologicky potvrzená studie tuto myšlenku podporuje a rozšiřuje predikci individuální progrese stratifikací pacientů podle přítomnosti a závažnosti motorických, nemotorických a kognitivních funkcí a RBD v době diagnózy (De Pablo-Fernández a kol., JAMA Neurol 2019). S použitím čtyřbodové semikvantitativní škály a 75% percentilu jako hraniční hodnoty se navrhuje predikce podle tří skupin. mírná s převahou motorických poruch – motorické a všechny nemotorické skóre nižší než 75. percentil, difúzní maligní – buď motorické skóre vyšší než 75. percentil a alespoň 1 nemotorické skóre vyšší než 75. percentil, nebo všechna 3 nemotorická skóre vyšší než 75. percentil a střední – všechny ostatní. Dále víme, že geneticky podmíněné podtypy Parkinsonovy choroby (PCH) se projevují různými formami progrese. Například GBA-PD je často spojena s rychlejší progresí a dřívějším a závažnějším výskytem autonomních symptomů a kognitivního poškození, zatímco nositelé mutace LRRK2 mají často mírnější průběh onemocnění.

Otázka 3:

Co víme o RBD jako rizikovém faktoru pro Parkinsonovu chorobu a také pro další neurodegenerativní poruchy?

Dr. Schneider: 

RBD je silně spojena s neurodegenerativními onemocněními, především s Parkinsonovou chorobou, ale i s dalšími neurodegenerativními onemocněními. Nedávná metaanalýza ukázala, že pacienti s RBD nesou 33% riziko po pěti letech sledování, 82% riziko po 10 letech a 96% riziko po 14 letech rozvoje neurodegenerativních onemocnění. Zatímco většina pacientů s RBD přešla na PD (43 %), častá byla také demence s Lewyho tělísky (25 %) nebo jiné typy demence (13 %, včetně Alzheimerovy choroby a mírné kognitivní poruchy nebo dále nespecifikovaných typů demence) (Galbiati et al. 2019).

Otázka 4:

Je RBD spojena spíše se synkleinopatiemi než s taupopatiemi? Jak specifická je RBD v souvislosti s PD v porovnání s jinými synkleinopatiemi? Známe rizikové faktory pro RBD?

Dr. Postuma:        

Bezpochyby existuje velmi silná souvislost mezi RBD a synkuleinopatií. Je důležité si uvědomit, že to není absolutní – RBD se může vyskytnout i u onemocnění nesouvisejících se synkuleinopatií; je to však mnohem méně často a obvykle se objeví později, když onemocnění způsobí rozsáhlou degeneraci mozkového kmene. Nejlepším důkazem pro to je patologická studie z roku 2013 vedená Bradem Boeveem, ve které 98 % pacientů s polysomnograficky prokázanou RBD mělo při pitvě ukládání synukleinu. Toto zjištění bylo začleněno do nových konsenzuálních kritérií pro DLB – nyní je diagnóza potvrzená PSG u pacienta s demencí sama o sobě dostatečná k stanovení diagnózy DLB (jinými slovy, RBD prokázaná PSG je nyní ve skutečnosti neslučitelná s klinickou diagnózou samotné Alzheimerovy choroby).  

Vztah mezi RBD a synukleinem je obzvláště silný v raných stádiích, tj. v „idiopatickém“ stádiu RBD. Zde se u více než 95 % pacientů, u kterých se rozvine neurodegenerativní onemocnění, rozvine synukleinopatie. Nejsilnější důkazy v tomto ohledu pocházejí ze studie, která byla nedávno publikována (březen 2019) Mezinárodní studijní skupinou RBD – zahrnovala 1280 pacientů a všichni, u kterých se rozvinul definovaný neurodegenerativní syndrom, měli klinickou diagnózu synukleinopatie.  

Rizikové faktory pro RBD jsou poněkud neobvyklé. Některé jsou podobné Parkinsonově chorobě (PD), jako je užívání pesticidů. Jiné se od nich výrazně liší; například studie konzistentně ukazují, že pacienti s RBD s větší pravděpodobností kouří (opak PD) a mají nižší vzdělání. Důležité jsou zjevně i geny – nejčastějším známým genetickým rizikovým faktorem je GBA, která nese mutaci u přibližně 14 % pacientů. To je ve skutečnosti vyšší míra než u PD. Je také pozoruhodné, že klinický fenotyp GBA je poměrně podobný klinickému podtypu spojenému s RBD (rychlejší progrese, více demence, více ztráty autonomního nervového systému).  

Otázka 5:

Co říkáte svým pacientům s RBD ohledně rizika vzniku Parkinsonovy choroby a jsme blízko k neuroprotektivní léčbě pro tyto pacienty?

Dr. Postuma:

Co pacientovi říct, je to složitá otázka. Každý má samozřejmě právo být plně informován, ale lidé se velmi liší v tom, kolik informací chtějí slyšet (někteří z mých pacientů o tom opravdu nechtějí slyšet vůbec). Neexistuje tedy univerzální přístup a lékaři musí být jemní a flexibilní v poskytování hloubky informací, kterou každý pacient potřebuje/požaduje. Zatím neexistuje neuroprotektivní terapie, ale je zřejmé, že existuje obrovský potenciál pro testování těchto terapií u těch, kteří jsou v dostatečně rané fázi onemocnění, aby z nich měli maximální prospěch.

Dr. Berg:

Nejprve se snažím zjistit, zda chce jedinec slyšet o riziku hrozícím při diagnóze RBD. Musíme si být vědomi kulturních rozdílů v řešení těchto dalekosáhlých otázek. V naší zemi (Německu) se většina pacientů chce o toto téma dozvědět více. Poté popisuji dlouhé prodromální období, trvající roky až desetiletí, které odráží extrémně pomalou neurodegeneraci. To obvykle vede k otázce: Co lze udělat pro zastavení/zpomalení progrese? Zde je odpověď dvojí. Nejprve popisuji celosvětové úsilí o nalezení terapií modulujících progresi neurodegenerace, což dokládá několik aktuálně probíhajících studií časné fáze Parkinsonovy choroby. Většina lidí je vděčná za to, co se dělá, a za to, že vědí, že neurodegenerativní proces je velmi pomalý. Nikdy však nekončím, aniž bych zdůraznil druhý bod: Ačkoli neexistují žádné neuroprotektivní léky, je dobře známo, že fyzická aktivita a specifické nutriční prvky (spíše středomořská strava bohatá na vitamíny a polyfenoly, včetně kávy a černého/zeleného čaje) mohou mít pozitivní vliv. To dává lidem příležitost přispět k vlastnímu zdraví, což je pro mnohé velmi důležité. Všichni jsou zváni na pravidelné kontroly, aby se zjistilo, zda se objevují nové příznaky, a aby měli možnost hovořit a dozvědět se o nejnovějších vědeckých poznatcích a nakonec se sami informovat o nových poznatcích.