Zánět u Parkinsonovy choroby

Datum: Březen 2016
Autoři: Malú Tansey, MD, David Sulzer, MD, a David Standaert, MD, PhD
Editory: Michael S. Okun, MD, a Stella M. Papa, MD

Pochopení role zánětu u Parkinsonovy choroby (PD) v posledních letech přitahuje velký zájem. Studie identifikovaly různé buněčné a molekulární složky imunitních odpovědí, které zřejmě přispívají k patologii spojené s akumulací α-synukleinu.

Požádali jsme Dr. Malú Tanseyovou a Dr. Davida Sulzera, aby se vyjádřili k pokroku dosaženému v charakterizaci zánětlivých reakcí aktivovaných u Parkinsonovy choroby a v identifikaci potenciálních cílů neuroprotekce. Také jsme požádali Dr. Davida Standaerta, aby na závěr poskytl svůj odborný názor na význam těchto pokroků pro terapii Parkinsonovy choroby.

Profesor Malú Tansey

V této oblasti (zánět u Parkinsonovy choroby) bylo dosaženo velkého pokroku od doby, kdy Edith a Patrick McGeerovi po smrti popsali imunohistologickou detekci MHC-II-pozitivních mikroglií v těsné blízkosti neuronů a degenerujících vláken v substantia nigra a striatu mozku pacientů s Parkinsonovou chorobou, což byl jasný důkaz aktivace vrozených imunitních odpovědí u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Zatímco původní interpretace tohoto zjištění byla, že tato aktivace byla pouze reakcí na degenerující a umírající neurony, nyní uznáváme, že některé zánětlivé reakce pravděpodobně začínají před neuronální degenerací a v reakci na agregaci synukleinů. Celogenomové asociační studie (GWAS) ve skutečnosti zjistily, že společná genetická variabilita v několika antigen prezentujících genech (konkrétně MHC-II exprimovaném v monocytech a mikrogliích) mírně zvyšuje riziko pozdního nástupu Parkinsonovy choroby. 

Epidemiologicky naše skupina ve spolupráci s Beate Ritz a kolegy z UCLA zjistila, že expozice běžným domácím pesticidům synergicky působí s vysoce rizikovým (ale nikoli nízkorizikovým) genotypem na HLA-DRA SNP a zvyšuje riziko pozdního nástupu Parkinsonovy choroby (PD); a funkčně monocyty periferní krve u jedinců homozygotních pro vysoce rizikový SNP vykazují hyperreaktivitu na imunitní výzvy. Tato zjištění společně naznačují, že periferní vrozené a adaptivní imunitní odpovědi pravděpodobně hrají roli v patofyziologii PD a že imunomodulace těchto odpovědí může představovat příležitost pro terapeutickou intervenci v PD.

Profesor David Sulzer: Nedávné výsledky naznačují, že neurony substantia nigra a locus coeruleus by se samy o sobě mohly podílet na krocích zprostředkovaných imunitním systémem v Parkinsonově chorobě (PCH): tyto neurony prezentují antigen prostřednictvím MHC-I, a to i u zdravých jedinců, a u pitev pacientů s PCH je někdy pozorována interakce neuronů s cytotoxickými T buňkami CD8+. Nicméně geny identifikované jako spojené s PCH jsou dosud alely MHC-II, nikoli MHC-I, což naznačuje, že několik důležitých kroků v tomto možném mechanismu buněčné smrti je stále třeba objasnit.

Profesor Tansey: Stále existují nezodpovězené otázky týkající se role zánětu v různých stádiích onemocnění u lidí. Navzdory výhradám souvisejícím s genetickými polymorfismy v periferním benzodiazepinovém receptoru (zvýšeně regulovaný v aktivovaných mikrogliích) v lidských populacích, které ztěžují interpretaci aktivace mikroglií pomocí PET zobrazování, je zřejmé, že zánět mozku je typickou součástí stárnutí a že rozsah zánětu je větší u jedinců s Parkinsonovou chorobou a zahrnuje další oblasti, o kterých je známo, že jsou onemocněním postiženy. Role periferního a centrálního zánětu a aktivace imunitních buněk v omezování versus postupujícím onemocnění však dosud nebyla pevně stanovena.

Jedna zajímavá hypotéza, kterou bych rád předložil, je možnost, že šíření agregovaného synukleinu podobné prionům je výsledkem ztráty imunokompetence vrozených imunitních buněk, jejichž úkolem je fagocytovat extracelulární trosky; pokud tuto funkci s věkem vykonávají stále hůře, vytvořilo by se permisivní prostředí pro šíření toxických synukleinů. Pokud se to ukáže jako správné, imunomodulační látky, které snižují produkci prozánětlivých cytokinů a zvyšují fagocytózu vrozenými imunitními buňkami, by mohly snížit riziko Parkinsonovy choroby omezením přenosu synukleinu mezi buňkami. 

Profesor Sulzer: Jeden důležitý klíč k aktivaci mikroglií pramení z mimořádné schopnosti neuromelaninu a proteinových agregátů stimulovat tyto buňky jako součást fagocytárního procesu. Je možné, že uvolňování synkuleinových agregátů a neuromelaninu, z nichž ani jeden nemůže být účinně degradován neurony, z umírajících buněk spouští začarovaný kruh lokálního zánětu v substantia nigra. 

Profesor Tansey: Preklinické modely degenerace nigra u hlodavců naznačují, že se chronicky aktivují různé zánětlivé dráhy (včetně iNOS, TNF, NFkB, JNK) při progresivní ztrátě zranitelných neuronálních populací, jelikož blokáda několika různých drah poskytuje neuroprotekci. Klinické studie s léky cílenými na několik z těchto drah však v klinických studiích selhaly, s největší pravděpodobností proto, že byly testovány u pacientů s výrazně pokročilým onemocněním, nikoli v dřívějších stádiích, kdy by modulace zánětlivé reakce mohla oddálit nástup degenerace nebo zpomalit progresi. Dobrým příkladem důležitosti načasování je skutečnost, že některé, ale ne všechny epidemiologické studie zaměřené na analýzu účinků NSAID na snížení rizika prokazují ochranu: chronické režimy NSAID v raném věku pro poranění tenisového lokte a další související chronická poranění jsou spojeny s neuroprotektivními účinky, zatímco režimy NSAID v pozdějším věku před operací náhrady kyčelního kloubu nejsou spojeny s neuroprotektivními účinky. 

Profesor Sulzer: Zajímavou otázkou v této oblasti je, proč tolik preklinických modelů hlodavců, které napodobují genetiku Parkinsonovy choroby, nevykazuje smrt neuronů substantia nigra: je možné, že důležitým faktorem je absence odpovídajících účinků imunitního systému. 

Profesor David Standaert: Tento dialog mezi dvěma odborníky, Dr. Tanseyovou a Dr. Sulzerem, ilustruje dynamické a rychle se vyvíjející pohledy na roli zánětu v etiologii a patogenezi Parkinsonovy choroby (PCH). Jak zdůrazňuje Dr. Tanseyová, zánětlivých změn v mozku pacientů s PCH si uvědomujeme již více než 30 let, ale teprve nedávno začali badatelé vnímat zánět jako potenciální příčinu spíše než jako následek onemocnění. Zánět je mechanismus, který může vysvětlit nejuniverzálnější rys PCH, kterým je její progresivní povaha. Onemocnění může být spuštěno jedním nebo více mechanismy, které byly rozsáhle studovány: nesprávné skládání proteinů, oxidační stres, účinky podobné prionům a další, všechny řízené interakcemi mezi geny a prostředím. Ať už je proximální spouštěč (nebo spouštěče) jakýkoli, zánět může být zodpovědný za neúprosný sestupný průběh onemocnění, jakmile se projeví. Pro miliony lidí, kteří jsou dnes PCH postiženi, by to mohl být kritický poznatek – jakmile je onemocnění prokázáno, může být léčba modulující zánětlivou reakci nejslibnějším prostředkem ke zpomalení jeho postupu.