Genetické testování v hluboké mozkové stimulaci u Parkinsonovy choroby – nová éra personalizované terapie
Datumkvěten 2025
Připravili členové SIC: MUDr. Gian Pal, MS, a MUDr. Michele Matarazzo
Autoři: David Arkadir, MD, PhD, Saar Anis, MD
Editory: Lorraine Kalia, MD, PhD; Daniela Berg, MD, PhD; a Jeffery H. Kordower, PhD
Úvod
Parkinsonova choroba (PD) je stejně heterogenní jako pacienti, které postihuje. Dnešní standard péče zahrnuje přizpůsobení léčebných plánů na základě komplexního klinického vyšetření – věk, životní styl, kognitivní funkce, profil symptomů a reakce na léčbu hrají zásadní roli. S tím, jak se medicína posouvá směrem k přesným přístupům, se genetické faktory objevují jako důležité proměnné, které by mohly zpřesnit a potenciálně předefinovat způsob, jakým vybíráme a léčíme pacienty pro pokročilé terapie, jako je hluboká mozková stimulace (DBS).
Níže uvedená diskuse se zabývá potenciální rolí genetiky – zejména GBA1 a LRRK2 varianty – při rozhodování o DBS u pacientů s PD.
Až doposud byli kliničtí lékaři při doporučování DBS do značné míry agnostičtí vůči genetickým datům.
Jedinci s Parkinsonovou chorobou nesoucí patogenní varianty v GBA1 genu (GBA1-PD) obvykle po DBS zaznamenávají značný motorický přínos a sníženou medikační zátěž.1, 2Zůstávají však otázky ohledně dlouhodobých kognitivních výsledků. Nedávné studie naznačují, že kognitivní výsledky subtalamického jádra DBS (STN-DBS) mohou být u lidí s GBA1-PD2-6Toto zjištění je významné, jelikož nositelé GBA1 Mutace – zejména ty s těžkými nebo homozygotními variantami – mohou mít agresivnější průběh onemocnění s dřívějším nástupem, rychlejším motorickým poklesem, častějšími neuropsychiatrickými komplikacemi a potenciálně sníženým přežitím.
Tato níže uvedená diskuse se kriticky zabývá tím, zda GBA1 by měl být status integrován do výběrového procesu pro DBS, a pokud ano, jak. Diskuse také porovnává důkazy pro LRRK2 nositelé mutací, kteří mohou s DBS lépe žít6, 7 a celkově vykazují pomalejší progresi onemocnění. Do popředí zájmu se dostávají etické otázky, omezení současných důkazů a naléhavá potřeba longitudinálních multicentrických studií.
Vzhledem k tomu, že genetické testování je nabízeno stále více lidem s Parkinsonovou chorobou, tento blog osvětluje složitý, ale nezbytný úkol začlenění genetických informací do rozhodnutí o DBS – zejména v prostředí, kde se terapeutické inovace a očekávání pacientů rychle vyvíjejí.
1. Co v současnosti víme o významu genetiky a genetického testování pro DBS u Parkinsonovy choroby?
Dr. David Arkadir
Nedávné studie ukazují, že až 10 % pacientů s Parkinsonovou chorobou (PCH) nese mutace v genu... GBA1 gen a asi 3 % v LRRK2 gen. Tyto mutace jsou častější u specifických populací, jako jsou aškenázští Židé, a často jsou nadměrně zastoupeny mezi kandidáty na pokročilé terapie, jako je DBS. GBA1 Mutace jsou v průměru spojeny s agresivnějším průběhem onemocnění – většími neuropsychiatrickými a kognitivními komplikacemi, rychlejší progresí a zvýšenou potřebou léků. Naproti tomu LRRK2 Mutace jsou obecně v průměru spojeny s pomalejší progresí. Zatímco krátkodobé výsledky DBS jsou pozitivní napříč genotypy, obavou je, zda by DBS, zejména v subthalamickém jádru (STN), mohla urychlit kognitivní pokles u nositelů mutace GBA1 – tato otázka zůstává nevyřešena.
2. Jaké jsou současné důkazy o výsledcích DBS u nositelů GBA1?
Dr. Saar Anis
GBA1 Nositelé mutací zažívají podobné motorické výhody z DBS jako nenositelé, včetně snížení dyskinezí, motorických fluktuací a zátěže z léků. Výzkum, včetně studií Avenaliho, Valenteho, Giana Pala a Christophera Goetze, však ukazuje, že tito pacienti mají po DBS tendenci k rychlejšímu kognitivnímu poklesu ve srovnání s pacienty s Parkinsonovou chorobou bez DBS. GBA1 mutací. Rozsah tohoto poklesu zřejmě závisí na závažnosti GBA1 varianta, s těžkými nebo neuronopatickými variantami spojenými s větším postižením. GBA1 Nositelé jsou také náchylnější k pooperačním komplikacím, jako je ortostatická hypotenze a psychóza. Navzdory těmto obavám stále není jasné, zda je kognitivní pokles způsoben DBS, nebo je jednoduše součástí přirozeného průběhu onemocnění, zejména kvůli nedostatku randomizovaných kontrolovaných studií a dobře spárovaných srovnávacích skupin bez DBS.
3. Testujete rutinně na mutace GBA1 před doporučením DBS?
Dr. David Arkadir
V současné době probíhá genetické testování pro GBA1 se v klinické praxi před DBS rutinně neprovádí. Jedním z důvodů je nedostatek jasné použitelnosti – není jisté, jak by měl pozitivní výsledek změnit rozhodnutí o DBS, pokud pacient splňuje tradiční kritéria, jako jsou motorické fluktuace a zachovaná kognitivní funkce. Nicméně v hraničních případech – starší pacienti nebo pacienti s marginálním kognitivním stavem –GBA1 Lze zvážit stav, protože jeho přítomnost by mohla signalizovat zvýšené riziko kognitivního poklesu po DBS. LRRK2 Pozitivita je naopak uklidňující vzhledem k lepší prognóze. I když klinické využití zůstává omezené, genetické testování je ve výzkumu zásadní, protože pomáhá generovat důkazní základnu potřebnou pro budoucí rozhodování.
4. Ovlivňují různé varianty GBA1 (mírná, těžká, riziková) výsledky DBS?
Dr. Saar Anis
Toto je naléhavá, ale nedostatečně prozkoumaná otázka. Výzkum by se měl více zaměřit na to, jak typ varianty ovlivňuje výsledky DBS. Například jaké jsou výsledky u závažných variant, které mohou být spojeny s agresivnější formou Parkinsonovy choroby? Na druhou stranu, rizikové varianty, i když zvyšují riziko Parkinsonovy choroby, se mohou chovat odlišně. Práce Giana Pala, i když je omezená, již prokázala rozdíly ve výsledcích mezi variantami, což naznačuje potřebu jemnější stratifikace ve výzkumu. Pochopení těchto rozdílů by mohlo pomoci efektivněji personalizovat doporučení DBS.
Dr. David Arkadir
Stále více se uznává, že ne všechny GBA1 varianty mají stejný klinický dopad. Závažné varianty obecně predikují horší výsledky, i když existují výjimky – například varianta E326K, která je mírná, ale spojená s kognitivními problémy. Stále jsme však v raných fázích určování, jak specifické GBA1 Mutace by měly ovlivnit rozhodnutí DBS a rutinní klinická stratifikace podle typu varianty zatím není proveditelná.
5. Co je známo o výsledcích DBS u nositelů mutace LRRK2?
Dr. Saar Anis
Současné důkazy naznačují, že pacienti s LRRK2Pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD) mají z DBS podobný prospěch jako pacienti s idiopatickou PD, se silnou odpovědí jak na DBS, tak na dopaminergní léky. Na rozdíl od GBA1, LRRK2 Mutace nejsou spojeny se zvýšenými kognitivními nebo psychiatrickými komplikacemi po DBS. Některé studie dokonce naznačují, že progrese onemocnění je pomalejší než u idiopatické PD, což se může promítnout do dlouhodobějšího přínosu DBS. Je však zapotřebí dalšího výzkumu, protože v současné době neexistují žádné randomizované studie v této oblasti. LRRK2 týkající se DBS, k potvrzení těchto zjištění a identifikaci případných nuancí specifických pro danou variantu.
Dr. David Arkadir
Souhlasím s tím, že nositelé mutace LRRK2 mají obecně přímočařejší a předvídatelnější průběh onemocnění. Důkazy, i když nejsou metodologicky dokonalé, podporují použití DBS v této skupině. Tito pacienti obvykle pociťují dlouhodobější přínos a přítomnost... LRRK2 Mutaci lze považovat za uklidňující faktor při zvažování DBS.
6. Jaké jsou etické a klinické výzvy integrace genetického testování do rozhodování o DBS?
Dr. David Arkadir
Jednou z hlavních etických výzev je nejistota ohledně toho, jak jednat na základě genetických nálezů, zejména GBA1Lékaři čelí dilematu – měli by testovat gen, když nemohou pacientovi s jistotou vysvětlit důsledky? Jako kliničtí lékaři musíme poskytnout doporučení, a to i uprostřed nejistoty, založené na našich zkušenostech a chápání progrese onemocnění. Osobně hovořím o genetických rizicích, zejména o potenciálních kognitivních problémech... GBA1, ale i tak doporučuji DBS jako ideální kandidáty.
Dr. Saar Anis
Věřím, že největší výzvou je, zda jsme my, jako kliničtí lékaři, připraveni efektivně sdělovat význam genetických nálezů. Poskytování komplexních genetických informací v tak klíčové fázi péče o pacienta vyžaduje jasnost i soucit. Zdůrazňuje to také potřebu vzdělávat poskytovatele, aby zajistili etické a informované rozhovory. To je obzvláště důležité u nedostatečně obsloužených populací, kde může být přístup k testování a následné péči omezený. Musíme nejen diskutovat o vědeckých poznatcích, ale také zvážit, jak eticky sdílet tyto vyvíjející se znalosti.
7. Jaké jsou nejslibnější směry výzkumu v genetice a DBS pro Parkinsonovu chorobu?
Dr. David Arkadir
I po desetiletích užívání DBS zůstává dlouhodobá strategie pro maximalizaci mobility a zachování kognitivních funkcí nejasná. Nedávné zavedení nových terapií, jako je kontinuální podávání levodopy/karbidopy, zdůrazňuje, že je důležitější pochopit, jak nejlépe přizpůsobit pokročilé terapie. Jsou zapotřebí dlouhodobé, multicentrické a metodologicky podložené studie – u pacientů s GBA1 mutace, LRRK2 mutace a další geny – k vyhodnocení možností léčby v průběhu desetiletí. Pouze vybudováním strukturovaného rámce pro spolupráci na výzkumu můžeme začít odpovídat na tyto naléhavé otázky.
Dr. Saar Anis
Kromě kohortových studií vidím velký potenciál ve využití modelů řízených umělou inteligencí k integraci genetických, klinických a biomarkerových dat s cílem identifikovat vzorce, které bychom jinak mohli přehlédnout. Tento přístup by mohl pomoci přesněji personalizovat rozhodnutí v rámci DBS. Další zajímavou oblastí jsou skóre polygenního rizika, která mohou lépe odrážet celkové riziko pacienta než jakákoli jednotlivá varianta. Interakce mezi více mutacemi, jako například GBA1 a LRRK2, si také zaslouží prozkoumání. Budoucnost spočívá v hodnocení pacienta jako celku – geneticky, klinicky a biologicky – s cílem vést skutečně personalizovanou terapii.
Reference
1. Artusi CA, Dwivedi AK, Romagnolo A, Pal G, Kauffman M, Mata I, Patel D, Vizcarra JA, Duker A, Marsili L, Cheeran B, Woo D, Contarino MF, Verhagen L, Lopiano L, Espay AJ, Fasano A, Merola Function A, Asociace pro farmacii Subthalamic A. u pacientů s monogenní Parkinsonovou nemocí: Systematický přehled a metaanalýza. JAMA Netw Open. 2019;2(2):e187800. Epub 2019/02/02. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.7800. PubMed PMID: 30707228; PMCID: PMC6484599.
2. Angeli A, Mencacci NE, Duran R, Aviles-Olmos I, Kefalopoulou Z, Candelario J, Rusbridge S, Foley J, Pradhan P, Jahanshahi M, Zrinzo L, Hariz M, Wood NW, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. Genotyp a fenotyp u Parkinsonovy choroby: poučení z heterogenity z hluboké mozkové stimulace. Mov Disord. 2013;28(10):1370-5. Epub 2013/07/03. doi: 10.1002/mds.25535. PubMed PMID: 23818421; PMCID: PMC3886301.
3. Avenali M, Zangaglia R, Cuconato G, Palmieri I, Albanese A, Artusi CA, Bozzali M, Calandra-Buonaura G, Cavallieri F, Cilia R, Cocco A, Cogiamanian F, Colucci F, Cortelli P, Di Fonzo A, Eleopra R, Led Giannini G, Im Lobalio, Im Lobalio Malaguti MC, Mameli F, Minardi R, Mitrotti P, Monfrini E, Spagnolo F, Tassorelli C, Valentino F, Valzania F, Pacchetti C, Valente EM. Jsou pacienti s GBA-Parkinsonovou chorobou dobrými kandidáty na hlubokou mozkovou stimulaci? Longitudinální multicentrická studie na velké italské kohortě. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023. Epub 20231025. doi: 10.1136/jnnp-2023-332387. PubMed PMID: 37879897.
4. Lythe V, Athauda D, Foley J, Mencacci NE, Jahanshahi M, Cipolotti L, Hyam J, Zrinzo L, Hariz M, Hardy J, Limousin P, Foltynie T. GBA-Associated Parkinson's Disease: Progression in a Deep Brain Stimulation Cohort. J Parkinsons Dis. 2017;7(4):635-44. Epub 2017/08/05. doi: 10.3233/JPD-171172. PubMed PMID: 28777757.
5. Pal G, Mangone G, Hill EJ, Ouyang B, Liu Y, Lythe V, Ehrlich D, Saunders-Pullman R, Shanker V, Bressman S, Alcalay RN, Garcia P, Marder KS, Aasly J, Mouradian MM, Link S, Rosenbaum M, Anderson S, Bernard B, Wilson R, Stebbins G, Nichols WC, Welter ML, Sani S, Afshari M, Verhagen L, de Bie RMA, Foltynie T, Hall D, Corvol JC, Goetz CG. Parkinsonova choroba a hluboká mozková stimulace subtalamického jádra: Kognitivní účinky u nositelů mutace GBA. Ann Neurol. 2022;91(3):424-35. Epub 20220125. doi: 10.1002/ana.26302. PubMed PMID: 34984729; PMCID: PMC8857042.
6. Mangone G, Bekadar S, Cormier-Dequaire F, Tahiri K, Welaratne A, Czernecki V, Pineau F, Karachi C, Castrioto A, Durif F, Tranchant C, Devos D, Thobois S, Meissner WG, Navarro MS, Cornu P, Lesage S, Brice A, Welter ML, Corvol JC, přispěvatelé/řešitelé. Časný kognitivní pokles po bilaterální subtalamické hluboké mozkové stimulaci u pacientů s Parkinsonovou chorobou s mutacemi GBA. Parkinsonism Relat Disord. 2020;76:56-62. Epub 2020/09/01. doi: 10.1016/j.parkreldis.2020.04.002. PubMed PMID: 32866938.
7. Rizzone MG, Martone T, Balestrino R, Lopiano L. Genetické pozadí a výsledek hluboké mozkové stimulace u Parkinsonovy choroby. Parkinsonism Relat Disord. 2019;64:8-19. Epub 2018/08/20. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.08.006. PubMed PMID: 30121162.