Změněný metabolismus dopaminu a odpověď na léčbu levodopou/karbidopou u pacientů s deficitem MCT8 

---

V této zprávě jsme zkoumali základní mechanismy poruch hybnosti u Allan-Herndon-Dudleyho syndromu (AHDS) a hodnotili terapeutickou účinnost levodopy/karbidopy. AHDS, známý také jako deficit monokarboxylátového transportéru 8 (MCT8), je ultravzácná X-vázaná encefalopatie způsobená patogenními variantami genu SLC16A2. Varianty v tomto genu narušují transport hormonů štítné žlázy (TH) přes hematoencefalickou bariéru již od rané fáze těhotenství. To má za následek výrazně nízké hladiny TH v centrálním nervovém systému a následně i pozměněný vývoj mozku napříč různými buněčnými populacemi. 

Klinicky se tento syndrom kromě endokrinologických projevů, zejména periferní tyreotoxikózy, která může vést k závažným metabolickým a srdečním komplikacím, projevuje i závažným neurologickým postižením. Patří sem hluboké vývojové opoždění a mentální postižení, axiální hypotonie, spasticita, časté epilepsie a extrapyramidové příznaky, které úzce odpovídají definici vývojového parkinsonismu. 

Protože hormony štítné žlázy jsou nezbytné jak pro fetální vývoj bazálních ganglií, tak pro postnatální syntézu a transport dopaminu, předpokládali jsme, že poruchy hybnosti pozorované u AHDS pramení z poškození dopaminergních obvodů. 

Pro ověření této hypotézy jsme vyhodnotili kohortu deseti mužských pacientů s hypokinetickými poruchami hybnosti. Studie měřila biogenní aminy v mozkomíšním moku (CSF) pacientů a prospektivně a/nebo retrospektivně sledovala jejich klinickou odpověď na studii s levodopou/karbidopou prostřednictvím klinického vyšetření, standardizovaných funkčních neuromotorických škál a videozáznamu před a po studii. 

Analýza mozkomíšního moku potvrdila zapojení dopaminergní dráhy. Hladiny kyseliny homovanilové (HVA), primárního metabolitu dopaminu, byly patologicky nízké u tří pacientů, zatímco sedm z deseti pacientů vykazovalo hladiny HVA v nejnižším kvartilu příslušného věkového rozmezí. 

Následně devět pacientů podstoupilo studii s levodopou/karbidopou, titrovanou až do cílové dávky 10 mg/kg/den. Klinická odpověď byla pozoruhodně pozitivní. Při dávkách přesahujících 7 až 8 mg/kg/den prokázalo sedm z devíti pacientů zřetelné zlepšení parkinsonských rysů. Pacienti dokonce vykazovali snížení hypokineze a bradykineze, stejně jako zlepšení hypomimie, což umožnilo zřetelnější výrazy obličeje, jako je úsměv. Pacienti dále vykazovali zvýšenou pozornost, sociální interakci a reaktivitu na podněty z prostředí. Zatímco zvýšená spontánní motorická aktivita u některých pacientů spustila mírně výraznější akční dystonii, většina respondentů zaznamenala celkové zlepšení skóre hrubé motorické funkce (GMFM-88). 

Závěrem lze říci, že tato studie poskytuje klinické a biochemické důkazy o tom, že porucha dopaminergních obvodů je součástí patofyziologie komplexu AHDS. Zjištění zdůrazňují, že levodopa/karbidopa je účinnou léčebnou strategií pro zmírnění extrapyramidových symptomů a zlepšení reaktivity na životní prostředí u pacientů trpících deficitem MCT8. 

Přečti noviny