RAB32Parkinsonova choroba vázaná na gen: Hloubková fenotypizace, přehled literatury o MDSGene a aplikace kritérií SynNeurGe

---

Objev autozomálně dominantní patogenní varianty p.Ser71Arg v RAB32 Gen představuje novou monogenní formu Parkinsonovy choroby (PD). Funkčně tato varianta vede k nadměrné aktivaci LRRK2, což je mechanismus sdílený s jiným dobře zavedeným monogenním genem PD, čímž propojuje PARK-RAB32 na známou molekulární dráhu relevantní pro onemocnění.

Naše práce kombinuje systematický přehled literatury založený na MDSGene s hloubkovým klinickým a biologickým fenotypováním 11 pacientů a jednoho jedince s prodromálním stavem PARK-...RAB32, což poskytuje dosud nejkomplexnější charakterizaci této genetické formy.

U celkem 83 jedinců (včetně 72 dříve hlášených pacientů) byl PARK-RAB32 projevuje se klinicky typickým parkinsonismem s dobrou odpovědí na dopaminergní léčbu. Medián věku při nástupu onemocnění byl 54 let (IQR 46-61) s širokým rozmezím od 31 do 82 let, zatímco 26 % pacientů uvedlo negativní rodinnou anamnézu, což naznačuje variabilní expresivitu a sníženou penetranci.

Geneticky charakterizovaní jedinci sdíleli společný zakladatelský haplotyp, převážně (jiho)evropského nebo severoafrického původu.

V rámci kohorty s hlubokým fenotypem se závažnost onemocnění při mediánu trvání onemocnění 11 let odrážela v průměrném skóre MDS-UPDRS III 38.5 ± 21.8 bodů. Je pozoruhodné, že tato studie odhaluje významnou zátěž nemotorických symptomů prostřednictvím cíleného testování, což zdůrazňuje důležitost systematického hodnocení. Autonomní dysfunkce byla přítomna u všech pacientů; hyposmie u 10/11; deprese u 8/11; a poruchy spánku u 10/11 jedinců.

Kognitivní porucha postihla přibližně jednu třetinu všech hlášených případů PARK-RAB32 pacientů (průměrné skóre MoCA: 23.2 bodů), což je míra srovnatelná s mírou pozorovanou u jiných autozomálně dominantních genů PD.

Z biologického hlediska tato studie poskytuje první důkaz o patologii chybně složeného α-synukleinu v PARK-RAB32 pomocí testů amplifikace semen (SAA) na bázi mozkomíšního moku, které byly pozitivní u 2 ze 2 pacientů s Parkinsonovou chorobou, ale negativní u jedince s prodromálním stavem bez hyposmie. Spolu s abnormálním zobrazováním DaTSCAN (k dispozici u sedmi pacientů) a přítomností patogenní genetické varianty, PARK-RAB32 lze klasifikovat podle biologických kritérií SynNeurGe jako S⁺ (důkaz synukleinopatie), N⁺ (neurodegenerace založená na zobrazovacích diagnostikách), G_P⁺ (silná genetická predispozice) a C⁺ (klinický obraz shodný s Parkinsonovou chorobou).

Tato zjištění dohromady zdůrazňují PARK-RAB32 jako klinicky typická forma Parkinsonovy choroby s nižším věkem nástupu onemocnění zdůrazňují důležitost systematického hloubkového fenotypování a hlášení monogenní Parkinsonovy choroby a mohou otevřít dveře budoucím terapeutickým strategiím cíleným na dráhu LRRK2.

Přečti noviny