Série o ataxii: Dekonstrukce idiopatické ataxie s pozdním nástupem

Dr. José Luiz Pedroso: Děkuji, Orlando. Je mi velkým potěšením být zde a pokusit se vysvětlit tento zajímavý stav, který nazýváme ILOCA, idiopatická cerebelární ataxie s pozdním nástupem.

Profesor Orlando Barsottini: Děkuji [00:01:00] a toto je moje první otázka. Jaká je skutečná definice idiopatické cerebelární ataxie s pozdním nástupem? A existuje shoda ohledně věku nástupu tohoto onemocnění?

Dr. José Luiz Pedroso: Ano. To je velmi zajímavá otázka, ale abych na ni odpověděl, rád bych zmínil, jak důležité je být tady s vámi, protože jste byl mým mentorem zde v Brazílii a byl jste první, kdo před 20 lety na naší univerzitě vypracoval a zkonstruoval rozdělení jednotky ataxie.

Takže máme dlouholeté zkušenosti s prací s pacienty s ataxií. A je mi ctí, že vám mohu tento podcast představit. A [00:02:00] přejdu rovnou k vaší otázce. ILOCA je zajímavý stav, protože po dlouhou dobu, roky, možná desetiletí, nebo možná století, jsme neznali hlavní výzvy ILOCA.

Termín ILOCA označuje idiopatickou cerebelární ataxii s pozdním nástupem a víme, že idiopatická znamená, že neznáme příčinu. Je podobná esenciálnímu nebo primárnímu tremoru. Jaká je příčina esenciálního tremoru? Znamená to, že neznáme příčinu, ale s ohledem na veškerý vývoj genetických technologií je možné provádět genetické testování a identifikovat nové geny a nové stavy.

Zejména se sekvenováním nové generace jsme schopni [00:03:00] identifikovat některé příčiny ILOCA. A zde je problém, protože mnoho autorů obvykle zvažuje ILOCA u pacientů s pozdním nástupem, starších 40 let. To znamená, že onemocnění obvykle začíná po 40. roce věku.

Mám však k tomu určité pochybnosti, protože mnoho genetických onemocnění, jako je Friedreichova ataxie, ARSACS a fragilní X, se může projevit s pozdním nástupem po 40. roce věku. Domnívám se tedy, že koncept ILOCA by měl zahrnovat pacienta se slabou a pozdním nástupem ataxie, která obvykle začíná po 50. roce věku, a se slabou cerebelární ataxií.

Takže toto je můj názor, vezmeme-li v úvahu [00:04:00] všechny obtížné charakteristiky a klasifikace ILOCA.

Profesor Orlando Barsottini: José Luiz, ILOCA může mít pravděpodobně jinou příčinu. Jaké jsou nejčastější etiologie idiopatické cerebelární ataxie s pozdním nástupem?

Dr. José Luiz Pedroso: Vzhledem k posledních šesti nebo sedmi let máme nyní dvě hlavní formy idiopatické cerebelární ataxie s pozdním nástupem, které byly lépe studovány z hlediska genetických etiologií. A nyní máme dva hlavní geny, které mohou způsobovat cerebelární ataxii s pozdním nástupem, a to RFC1 a také FGF 14.

Profesor Orlando Barsottini: Dobře. Jak může neurozobrazování pomoci při diagnostickém vyšetření pacientů s pozdním nástupem [00:05:00] cerebelární ataxie?

Dr. José Luiz Pedroso: Ano. Neurodiagnostika je obvykle povinná pro vyšetření pacientů s mozečkovou ataxií, protože musíme vyloučit strukturální problémy mozečku, jako jsou nádory, malformace a další. Prvním bodem je vyloučit další onemocnění, jako jsou strukturální problémy. A za druhé musíme pochopit, že pacienti obvykle trpí mozečkovou atrofií.

Například u pacienta s ILOCA bez cerebelární atrofie musíme vyšetřit například Friedreichovu ataxii. A samozřejmě existují i ​​některé specifické řetězce. Například pacienti s ARSACS mohou mít signální řetězce v pontu a další abnormality. Například [00:06:00] pacienti s fragilní permutací X.

A tremor a ataxie se mohou projevovat specifickou abnormalitou s hyperintenzivním signálem, a to v jádru dentatus mozečku. Proto obvykle používáme zobrazovací metody mozku spíše k vyloučení jiné příčiny, než k potvrzení, že se u tohoto pacienta může projevovat nějaká forma idiopatické cerebelární ataxie s pozdním nástupem.

Profesor Orlando Barsottini: Dobře, rozumím. Pokud máte podezření na genetickou příčinu, jaké genetické testy bychom měli u těchto pacientů objednat? Například specifický test na RFC1 nebo FGF 14 nebo celý exom či genom. Co byste v tomto případě doporučili?

Dr. José Luiz Pedroso: Ano. Myslím, že toto je nejdůležitější [00:07:00] otázka tohoto rozhovoru, protože víme, že nejčastějšími geny souvisejícími s ILOCA jsou RFC1 a FGF 14, a musíme si uvědomit, že tyto geny souvisí s expanzí a konkrétně RFC1, který se nachází v intronové expanzi, je recesivním onemocněním.

Takže u RFC1 obvykle požadujeme PCR s dlouhým dosahem. Stačí provést diagnostické testování u RFC1 a také u FGF14. Jedná se o dominantní onemocnění. Nazývá se také SCA 27 B. Mezi těmito dvěma onemocněními existují určité rozdíly. Například RFC1 se obvykle projevuje senzorickou neuropatií spojenou [00:08:00] s vestibulárními očními reflexními řetězci s vestibulární hypofunkcí nebo hyporeflexií a FGF 14 má obvykle méně závažný fenotyp a pozdější nástup. Náš RFC1 obvykle začíná u 50 let, zatímco FGF 14 kolem 69, 60 let. FGF 14 vyžaduje pozdější nástup cerebelární ataxie a slabší cerebelární ataxie. Není to běžné, ale u pacientů s FGF 14 je možné mít neuropatii a vestibulární reflexi.

A klíčem k diagnóze FGF 14 je kolísání symptomů a někdy můžeme pozorovat nystagmus s down-pulsem a dva, vzhledem k RfC1, musíme si uvědomit, že kašel [00:09:00] je u pacientů s mutacemi RFC1 extrémně častý. A je důležité si uvědomit, že sekvenování exomu nehodnotí intronové expanze.

Je důležité zmínit, že sekvenování celého exomu je u pacientů s RFC1 a FGF14 obvykle negativní, takže musíme provést PCR a vyšetření specifických testů pro tyto expanze. A nezapomeňte, že máme dva typy sekvenování genomu. Máme sekvenování genomu s krátkým čtením a sekvenování genomu s dlouhým čtením.

Abychom identifikovali tyto expanze, které jsou obvykle vysoké, musíme provést sekvenování genomu s dlouhým čtením. S touto technikou můžeme identifikovat tyto expanze [00:10:00].

Profesor Orlando Barsottini: To je podle mého názoru důležitá otázka, protože mnoho pacientů s ataxií s pozdním nástupem může mít mnohočetnou systémovou atrofii, zejména mozkovou formu. Mohl byste prosím popsat, jak rozlišit mnohočetnou systémovou atrofii od idiopatické cerebelární ataxie s pozdním nástupem?

Dr. José Luiz Pedroso: Ano. Dobrá otázka, protože mnohočetná systémová atrofie, zejména mozečková forma, je důležitou diferenciální diagnózou ILOCA. Jaké jsou hlavní rozdíly? Zaprvé, progrese u pacientů s MSA se obvykle projevuje rychleji. A zatímco u pacientů s ILOCA, zejména v souvislosti s těmito dvěma geny, RFC1 a FGF [00:11:00] 14, se obvykle projevuje pomalu.

Takže toto je důležitý klíč. A dalším bodem je zobrazování mozku. Při zobrazování mozku obvykle můžeme vidět znak horkého křížového housku u MSA a dalších pohybových poruch, jako je tremor a Parkinsonova choroba, a další znaky, ale hlavně autonomní dysfunkce. Když máme autonomní dysfunkci, musíme myslet na MSA.

Dalším vodítkem je spánek, protože porucha chování REM spánku je velmi častá u alfa synukleinopatie, jako je MSA, ale není běžná u ILOCA.

Profesor Orlando Barsottini: Již jste zmínil geny RFC1 a FGF 14. Ale podle mého názoru je tu další důležitá otázka: máme nějakou formu léčby [00:12:00] pro tyto pacienty nebo pro specifickou formu idiopatické cerebelární ataxie s pozdním nástupem?

Dr. José Luiz Pedroso: Ano, důležitý bod týkající se léčby, protože musíme vzít v úvahu, že u pacientů s hereditární cerebelární ataxií máme omezení ve specifické léčbě. Ale konkrétně u FGF 14 můžeme použít 4-aminopyridin a pacienti mohou zaznamenat zlepšení chůze a kolísání symptomů.

Věnujte tedy této možné diagnóze pozornost, protože 4-aminopyridin by mohl pacientům pomoci zlepšit chůzi. Jedná se tedy o důležitý ukazatel.

Profesor Orlando Barsottini: A vím, že na toto téma [00:13:00] máte specifický názor. Podle vašeho názoru jste specialista na ataxii. Proč musíme dekonstruovat termín idiopatická ataxie s pozdním nástupem?

Dr. José Luiz Pedroso: Ano, skvělá otázka. Rád na ni odpovídám, protože mám k definici ILOCA určité výhrady. Myslím, že bychom měli přestat používat ILOCA, protože mnoho případů už není idiopatických. Potřebují vyšetření, genetické vyšetření. Tolik pacientů, které dnes vidíme s RFC1 a FGF14, byli v minulosti pacienti s diagnózou ILOCA.

Takže poté, co to popíše genetický vývoj s novými geny, si myslím, že bychom měli změnit [00:14:00] náš pohled na pacienty s pozdním nástupem cerebelární ataxie. Vzhledem k tomu, že s těmito pacienty souvisí mnoho genů, si myslím, že to už není idiopatické. Proto obvykle pro ILOCA preferuji termín dekonstrukce, protože nyní máme specifické onemocnění, a nejen RFC1 a FGF 14, můžeme mít i pacienty s Friedreichovou ataxií s pozdním nástupem premutace fragilního x chromozomu s tremorem a ataxií.

Některé formy SCA, některé bodové mutace, SCA se mohou projevovat s velmi pozdním nástupem, například SCA 45. Existují tedy i jiné genetické formy. Existují některé formy genu ARSACS, které se projevují s pozdním nástupem a u pacientů se příznaky začínají projevovat po čtyřicítce. Proto obvykle [00:15:00] říkám, že bychom měli dekonstruovat termín ILOCA.

Profesor Orlando Barsottini: Nyní ohledně pacientů s ILOCA a negativním genetickým vyšetřením. Mohl byste nám popsat váš klinický přístup a způsob vyšetření pacienta s idiopatickou cerebelární ataxií s pozdním nástupem?

Dr. José Luiz Pedroso: Perfektní. Tohle je praktická otázka a když vidím pacienta s pozdním nástupem cerebelární ataxie, zejména po čtyřicítce, vyhýbám se termínu ILOCA - cerebelární ataxie s pozdním nástupem. Nejprve bychom měli provést hlubokou fenotypizaci. Takže pokud máte senzorickou neuropatii, vestibulární areflexii, můžete provést specifický test na [00:16:00] RFC1.

Takže to záleží na fenomenologii a klinických projevech. Pokud máte pacienta s pozdějším nástupem, například v 60 letech, musíme sledovat, zda má tento pacient nějaké kolísání symptomů, které se může zhoršit kofeinem nebo tabákem, a zda se u něj mohou zhoršit symptomy a zhoršit chůze.

Tito pacienti se také mohou projevovat fenomenologií, kterou nazýváme downbeat nystagmus. Toto jsou tedy některá fenomenologická pozorování, která by mohla pomoci při vyšetřování těchto dvou onemocnění, RFC1 a FGF 14. Samozřejmě však máme i jinou příčinu. Pokud máme negativní výsledek vyšetření, dnes je možné provést sekvenování genomu s dlouhým čtením.

Pokud [00:17:00] nemáte k dispozici sekvenování genomu, můžete provést sekvenování exomu, protože existují bodové mutace, které mohou způsobit pozdní nástup mozečkové ataxie. Takže musíme nejprve prozkoumat dva hlavní geny související s expanzemi, jako jsou RFC1 a FGF14. Pokud tímto vyšetřením nic nenajdete, můžete provést sekvenování exosomu nebo možná ještě lépe sekvenování genomu s dlouhým čtením, pokud je k dispozici. Toto jsou tedy mé úvahy ohledně vyšetřování. A nezapomeňte, že stále máme Friedreichovu ataxii s pozdním nástupem. VLOCA, velmi pozdní nástup ataxie, obvykle začíná po čtyřicítce, takže je způsobena expanzí, možná budete muset [00:18:00] provést genetické testování Friedreichovy ataxie, abyste vyloučili i tento stav, VLOCA.

Existuje tedy mnoho příčin, ale obvykle začínáme fenomenologií a těmito dvěma geny, RFC1 popsaným před sedmi lety a také FGF 14 popsaným před čtyřmi lety.

Profesor Orlando Barsottini: Blížíme se ke konci našeho rozhovoru. Jaké poselství si z něj odnesete našim posluchačům?

Dr. José Luiz Pedroso: Ano. Myslím, že hlavním ponaučením je, že se často setkáváme s pacienty s pozdním nástupem cerebelární ataxie bez rodinné anamnézy po 40. roce věku. A nezapomeňte, že bychom měli nejprve vyloučit získané formy ataxie. Takže toto je [00:19:00] první krok. Nezapomínejte na některé syndromické formy pozdního nástupu cerebelární ataxie, jako je ataxie fragilního xchromozomu.

V souvislosti s premutací v genu FMR1 bychom měli vyloučit Friedreichovu ataxii a gen ARSACS a měli bychom pamatovat na další stav, který se může projevit s pozdním nástupem, a to SPG7, spastická paraplegie typu sedm. Klasické ILOCA se vztahují k pacientům se slabou mozečkovou ataxií, která se obvykle projevuje progresivní a pomalou progresí ataxie, která začíná po 40. nebo 50. roce věku.

A pamatujte si hlavně na dva nedávno popsané geny RFC1 a FGF 14. Nezapomeňte tyto pacienty vyšetřit pomocí těchto specifických testů [00:20:00]. A samozřejmě by mohla pomoci exomová sekvence, ale je obtížné najít bodové mutace v tomto fenotypu. Ale dlouhé čtení genomu může pomoci objevit nové geny a také lépe prozkoumat všechny genetické vlastnosti pacienta s idiopatickou cerebelární ataxií s pozdním nástupem.

Profesor Orlando Barsottini: Děkujeme Jose Luizovi za sdílení těchto postřehů a děkujeme našim posluchačům, že se k nám připojili. Doufáme, že vám tato epizoda pomůže s větší sebedůvěrou přistupovat k pacientům s pozdním nástupem mozečkové choroby. Děkujeme. [00:21:00]