Daxibotulinumtoxin A pro cervikální dystonii

Profesor Luxman Bahru: Děkujeme za pozvání.

Dr. Todd Gross: Ano, děkujeme za pozvání.

Dr. Sara Schaeferová: Takže na úvod jen pár slov k pozadí. Vaše studie se zabývala relativně novým botulotoxinem, Daxibotulinumtoxinem A neboli DAXI, zkráceně [00:01:00] Daxxify, určeným k léčbě cervikální dystonie. V běžné klinické praxi máme k léčbě poruch pohybu čtyři další botulotoxiny, včetně Botoxu, Xeominu, BioBlocku a Dysportu.

Můžete, doktore Bahroo, nejprve vysvětlit neuspokojenou potřebu léčby cervikální dystonie chemodenervací?

Dr. Laxman Bahroo: Rozhodně. Vzhledem k tomu, že na trhu máme několik přípravků botulotoxinu, každý z nich má omezení na 12 týdnů.

Nelze aplikovat injekci dříve než za 12 týdnů. I v tomto 12. týdnu máme jedince, kteří mají tzv. jo-jo efekt, a v závislosti na literatuře až 80 % jedinců má od doby, kdy si aplikují injekci, do doby, kdy pocítí výhody, několik týdnů. A před uplynutím těchto 12 týdnů dochází k poklesu a jak mnoho lidí zažilo, i v tomto 12týdenním okně se u nich projeví osmi až desetitýdenní odezva v podobě zlepšení.

Daxibotulinumtoxin má neuspokojenou potřebu, která se řeší delším účinkem, a o tom si [00:02:00] povíme v tomto článku a doufejme i v celém tomto podcastu. 

Dr. Sara Schaefer: Ano. A možná byste se k tomu trochu blíže podíval, Dr. Gross, s další otázkou, která zní, v čem je DAXI chemicky podobný nebo odlišný od ostatních používaných botulotoxinů?

Dr. Todd Gross: Ano. Takže zde jsou tři složky. Zaprvé, Daxxify je formulován s použitím neurotoxinu o hmotnosti 150 kilodaltonů, který neobsahuje pomocné proteiny. Mezi botulotoxiny schválenými pro použití při cervikální dystonii existuje celá řada. Některé mají molekulu o hmotnosti 150 kilodaltonů, jiné mají variabilní hmotnost až do typicky 500 kilodaltonů a některé mají 900 kilodaltonů.

 Nad 150 je vidět zahrnutí pomocných proteinů. Za druhé, Daxxify je formulován s kladně nabitým patentovaným peptidem, který se používá ke stabilizaci. A jak jsme diskutovali v článku, peptid se elektrostaticky váže na jádrový neurotoxin. Bylo prokázáno, že to zvyšuje vazbu toxinu [00:03:00] na povrch neuronů a zvyšuje štěpení SNAP 25 v závislosti na dávce.

A konečně, Daxxify ve svém složení nepoužívá lidský sérový albumin, jako jiné schválené přípravky. Eliminace HSA zabraňuje riziku přenosu virů, které může doprovázet použití HSA ve výrobním procesu. Výsledkem je také něco, co je stabilní při pokojové teplotě.

Dr. Sara Schaeferová: Zajímavé. Takže to by mohla být možnost například pro svědky Jehovovy, kteří nemohou používat jiné botulotoxiny, nebo se kvůli svému náboženskému přesvědčení rozhodnou nechat si podat injekční aplikaci jiných lidských materiálů, že?

Dr. Todd Gross: Rozhodně.

Dr. Sara Schaefer: V roce 2023 byl přípravek Daxxify schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k léčbě cervikální dystonie poté, co klinické studie prokázaly účinnost a prodloužený přínos ve srovnání s dobou účinku hlášenou u jiných toxinů, jak jste zmínil, Dr. Bahroo. [00:04:00] Můžete se stručně zmínit o předchozích studiích, které vedly ke schválení FDA, a stručně shrnout jejich protokoly a zjištění, která vedla ke schválení, jako podklad pro váš článek?

Dr. Laxman Bahroo: Rozhodně. Takže proběhly dvě studie fáze tři, které vedly ke schválení. První z nich byla ASPEN-1.

Jednalo se o randomizovanou placebem kontrolovanou studii s následnou aplikací jedné injekce po dobu přibližně 36 týdnů a dávky v podstatě byly placebo daxibotulinumtoxin 125 jednotek a 250 jednotek. V podstatě se u obou těchto dávek sledoval přínos oproti placebu. Zajímavé samozřejmě bylo, že obě dávky vykazovaly přínos, relativně nízký výskyt nežádoucích účinků, jako je dysfázie nebo svalová slabost, a poté následovalo otevřené prodloužení, které sledovalo jedince po dobu přibližně jednoho roku.

Dávkování bylo poté titrováno až na přibližně 300 jednotek a opět byla zopakována část údajů o bezpečnosti, která se týkala i ASPEN-1. A to jsou dvě studie, které vedly ke schválení. Samozřejmě, podle [00:05:00] FDA je maximální dávkování 250 jednotek na základě placebo kontrolované studie, nikoli 300 jednotek v otevřené studii.

Dr. Sara Schaeferová: Ano, o tom si povíme později. Mluvili jsme tedy o americkém Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a jeho schválení. Můžete se, Dr. Grosse, zmínit o současném používání a schválení přípravku Daxxify mimo Spojené státy?

Dr. Todd Gross: Jistě. A jak jste zmínil, Daxxify je ve Spojených státech schválen pro dvě indikace.

V roce 2022 byl schválen pro dermatologickou indikaci, glabelární vrásky, a v roce 2023 pro cervikální dystonii. Od té doby byl v roce 2024 schválen pro obě tyto indikace v Číně a v roce 2024 pro obě indikace v Austrálii.

Dr. Sara Schaefer: A jak jste provedla svou studii a co jste ve své studii zjistila, pane doktore Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Takže program předběžných zkušeností byl v podstatě způsobem, jak si jednotlivci mohli s ním získat reálné zkušenosti mimo prostředí klinické studie, která byla klíčovou studií fáze tři.

Na základě praxe v oblasti poruch pohybu a jejich zkušeností s botulotoxinem bylo vybráno 16 ordinací [00:06:00]. Celkem bylo zařazeno 234 pacientů, a to až do tří cyklů. Ne všichni se dostali až do tří cyklů, ale do tří. A samozřejmě hlavním cílem bylo zařadit pacienty, kteří měli problém s odezníváním účinků.

A přibližně 88 % jedinců mělo zkušenosti s botulotoxinem, 12 % bylo dosud neléčených. Velká většina z tohoto procenta lidí, kteří s ním již byli, tedy asi tři čtvrtiny, měla ve skutečnosti průlomové příznaky před 12 týdny. Přibližně 15 % uvedlo, že byli s předchozí léčbou spokojeni, ale opět tři čtvrtiny jedinců měly průlomové příznaky.

Předtím byli přivedeni a u jedinců, kteří byli dříve vystaveni botulotoxinu, byla průměrná počáteční dávka asi 244 jednotek. Takže to bylo na horní hranici dat z Aspenu, ale opět v tomto rozmezí. A pak v každém cyklu, mezi cyklem jedna a cyklem dva, byly dávky titrovány a titrovány znovu a znovu.

A dostali jsme dvě různé skupiny [00:07:00] jedinců, kteří byli léčeni pro průlomové příznaky, oproti jednotlivcům, kteří byli léčeni pro stabilní přetrvávající příznaky. Průměrné dávkovací rozmezí bylo 244 pro první cyklus, 294 pro druhý a přibližně 315, přičemž střední dávka byla přibližně 300 jednotek.

Takže to bylo v souladu s otevřenou studií Aspen. S ohledem na to, jak jsem již zmínil, existovaly dvě skupiny. Skupiny, kterým byla dávka titrována o něco více, byly titrovány, protože u nich došlo k prolomení příznaků před dalším injekčním cyklem. Na druhou stranu, jedinci, kteří si udrželi svůj přínos, měli mnohem menší titraci. 

Dr. Sara Schaefer: A zmínila jste se o středních dávkách v každém cyklu.

A všiml jsem si, když jsem četl vaši studii, že mnoho pacientů, kteří již byli léčeni botoxem, podstoupilo léčbu, jejíž množství překročilo původní studie a v některých případech jej dokonce výrazně překročilo. Mám pravdu, že někteří z těchto pacientů dostali až 800 jednotek na injekci? A původní studie, jak jste zmínil, byla 125 nebo 250 [00:08:00] jednotek a poté

až 300 v následné studii. A - Medicare ve Spojených státech, jejich pokyny specifikují maximální dávku 250. Můžete se tedy k tomu vyjádřit, k reálným zkušenostem oproti tomu, co bylo schváleno, a jak by to mohlo ovlivnit péči? 

Dr. Laxman Bahroo: Ano, naprosto. A myslím, že to má dvě složky.

Zaprvé, toto jsou data, která získáváme ze studií z reálného světa. V těchto klíčových studiích fáze tři jsou dávky i počet injekcí pevně dané, takže máte mnohem menší flexibilitu. Jak mi někdo jednou velmi hezky řekl: „Domov, ve kterém žijete, je domovem skutečného světa.“

Studie představují dům, který vám ukážou před koupí, kde je vše úhledně uklizené. I když to vypadá krásně a čistě, nemusí to nutně platit pro skutečný život a praxi. Ano, měli jsme jedince, kteří dostali vyšší dávky. Velmi málo, ale přesto někteří jedinci dostali vyšší dávky a samozřejmě byli léčeni vyššími dávkami botulotoxinu i z předchozích zkušeností.

Navíc měli také významné průlomové příznaky [00:09:00]. Takže začali s vyšší výchozí hodnotou a také se dostali k vyšší výchozí hodnotě. Ale to je výhoda, kterou získáváme z reálné zkušenosti, že existují odlehlé případy a jedinci s těžkou cervikální dystonií, kteří často potřebují vyšší dávky, které překračují jakýkoli leták. 

Dr. Todd Gross: A pokud mohu trochu rozvést zjištěná data, jak jste zmínil, klíčová studie zkoumala 125 a 250 jednotek.

Z regulačních důvodů byly tyto testy navrženy tak, aby podpořily schválení, což se jim docela osvědčilo. A jak zmínil Dr. Bahroo, když přejdete do klinické praxe, můžete pozorovat jiné chování. Zjištění v rámci programu předběžného testování byla, jak jste zmínil, medián 300.

Mnoho pacientů se nacházelo v poměrně těsném rozmezí. A z hlediska titrace vidíme, že mnoho pacientů dosáhlo stabilní dávky do druhého nebo třetího cyklu. Dr. Bahroo dokonce zmínil, že zvýšení od druhého do třetího cyklu bylo mnohem mírnější než od prvního do druhého.

To samozřejmě odráží individuální potřeby pacientů. Někteří [00:10:00] pacienti potřebují více, jiní méně a pacienti, kteří jsou vybráni, protože se u nich objevují průlomové příznaky nebo kteří dříve užívali vyšší dávku toxinu, mohou nakonec potřebovat vyšší dávky přípravku Daxxify. 

Dr. Sara Schaeferová: A teď k vedlejším účinkům, o kterých je samozřejmě důležité mluvit v jakékoli studii léku.

V registračních studiích i v klinickém dokumentu uvádíte míru výskytu klíčových nežádoucích účinků, jako je dysfázie a svalová slabost, která se zdá být nízká ve srovnání s hlášenými mírami u jiných schválených neurotoxinů. Pokud však toxin přetrvává déle, existuje samozřejmě možnost, že tyto nežádoucí účinky budou trvat déle v jakémkoli daném injekčním cyklu.

Jaké je vaše vysvětlení a jak si myslíte, že toto zjištění ovlivňuje rozhodnutí o léčbě v klinické praxi? 

Dr. Laxman Bahroo: To si vezmu jako první a možná se Dr. Gross vrátí s jinou verzí. Takže když se na to podíváte, jak jste zmínil, nežádoucích účinků bylo méně, jaké byly naše nejčastější nežádoucí účinky v náhledu, [00:11:00] slabost byla pozorována u něco málo přes 2 %, myslím, že 2.4, abych byl přesný.

Dysfázie byla pozorována u 3 a jak již bylo zmíněno, dávky byly v mnoha případech titrovány nad dávky ASPEN-1 a Aspen OLE. Myslím, že právě to dělá daxibotulinumtoxin v tomto smyslu jedinečným, protože obsahuje peptid zvaný RT004, což je peptid určený k pokrytí neurotoxinu botulotoxinu, jádra, ale také k jeho přiblížení k membráně, k negativně nabité membráně, pomocí pozitivně nabitého peptidu.

Umožňuje to menší difuzi mimo dané místo. Myslím, že to je unikátní v tom smyslu, že se vstřebává více neurotoxinu, méně se dostává z místa injekce do míst, kam se dostat nechceme, a proto je méně problémů s jeho šířením, jako je slabost nebo dysfázie.

To je vysvětlení, které mě napadlo, proč jsme to pozorovali. S postupným zvyšováním dávkování jsme nezaznamenali souběžný nárůst vedlejších účinků. 

Dr. Todd Gross: Ano, myslím, že to je velmi, velmi dobrá odpověď. Jen bych dodal, že to, co bylo pozorováno v úvodním programu [00:12:00], bylo velmi shodné s tím, co jsme pozorovali v pivotní studii a v následující otevřené studii, což byla míra dysfagie mezi 1.6 a 3.8 % v závislosti na léčebné skupině a míra svalové slabosti 4.8 a 2.3 % v obou léčebných skupinách.

A když jsme se přesunuli do skutečné klinické praxe, zjistili jsme, že tyto míry byly docela konzistentní. 

Dr. Sara Schaeferová: Samozřejmě se nejedná o přímé srovnávací studie, takže k tomu musíte přidat hvězdičku. Ale je to zajímavé, zejména s ohledem na chemické vysvětlení, které jste poskytl, Dr. Bahroo, proč by vedlejší účinky tohoto konkrétního botulotoxinu mohly být omezenější. Takže pro ty klinické lékaře, kteří tohle poslouchají, a pro ty, kteří jsou zvědaví na Daxxify a uvažují o změně léčby u svých pacientů, jaké praktické tipy pro ně máte, pokud jde...

Ve svém článku jste zmínil/a informace o poměrech a intervalech. Zmínil/a jste se, Dr. Bahroo, že někteří [00:13:00] lékaři, které jste ve své studii zkoumal/a, se rozhodli léčit pacienty dříve, než u nich začal slábnout příznivý efekt na symptomy, zatímco jiní léčbu kvůli slábnoucímu příznivému efektu přestali.

S ohledem na to, co víte, jaké logistické postupy byste ve své praxi použili pro nového pacienta? 

Dr. Laxman Bahroo: Je toho hodně k rozebrání a myslím, že to jsou neuvěřitelně platné body. Řekněme, že na začátku jsme měli poměr mezi daxi a onabotem téměř jedna ku jedné.

Většina našich pacientů, kteří měli s léčbou dříve zkušenosti, užívala Onabot. Takže jsme začali individuálně. Řeknu vám, že organicky existuje 16 různých injekčních aplikací se 16 různými způsoby dávkování, ale my jsme se k tomuto počtu víceméně přiblížili. Pacienti, kteří s léčbou ještě nebyli, samozřejmě začali s nižší dávkou, protože neexistoval žádný předchozí záznam o jejich dávkování.

Jak se u pacientů, kteří tuto skupinu léků ještě neužívali, sluší, jsme byli konzervativnější. U pacientů, kteří měli více zkušeností, i když s DAXI ještě nebyli, jsme byli s dávkováním o něco volnější. A titrace to samozřejmě vynahradila. V průběhu titrace jsme se v tomto dávkovacím intervalu dostali z hodnoty jedna k jedné až blíže k [00:14:00] hodnotě 1.4.

V konečném důsledku šlo o interval opakované léčby. Interval opakované léčby je zajímavý, protože naše předchozí zkušenosti s téměř každým jiným botulotoxinem byly 12 týdnů a vybíráte jedince, jak jsem řekl, z více než 80 procent z nich, u kterých dochází k odeznění účinku před nástupem další dávky.

Takže kde nastavíme interval opakované léčby? Z naší strany to byl trochu odhad. Zpočátku jsme ho všichni stanovili zhruba na 12, 13 týdnů. Problematická situace byla v tom, že se mnoha pacientům dařilo dobře, což je dobrý problém, ale dařilo se jim dobře. Pokud tedy pacient sedí před vámi a chce si píchnout injekce, a pokud se snažil přijít, s největší pravděpodobností se mu nebude líbit odejít a vrátí se za dva, tři týdny.

Tolik z těchto pacientů řeklo: „Dobře, přijdu si nechat píchnout injekci, i když si v tu dobu udržím svůj prospěch.“ To byl jeden aspekt. Někteří z mých pacientů a napříč všemi 16 ordinacemi udělali totéž. Zavolali týden nebo dva předem a přesunuli termín o pár týdnů později [00:15:00].

Takže panovala určitá neznámá situace ohledně toho, jak dlouho bude tento první cyklus trvat. Očekávali jsme 14, 16 týdnů, ale pacienti si nebyli jisti, protože se jedná o pacienty s průlomovými příznaky. Jsme zvyklí, že tito pacienti mají průlomové příznaky, takže v tomto smyslu to bylo trochu zjištění.

Objevili jsme ještě jednu proměnnou. Když začal program předběžné péče, začal koncem léta, začátkem podzimu. Když se podíváte 12 až 13 týdnů dopředu, to je období svátků. Hrstka pacientů přišla před svátky, protože věděli, že mezi rozvrhy poskytovatelů péče a jejich rozvrhy by mohli být mimo péči celý měsíc.

A jejich strach, a tohle mi několik z nich řeklo i dalším poskytovatelům, byl: „Co když během příštích dvou týdnů začnu mít slabost a nebudu moci chodit další čtyři týdny? Pak budu mizerný.“ Takže jednotlivci v prvním cyklu přišli, i když byli na udržovacím dávkování stabilní, aby si nechali podat injekci.

Druhý cyklus, jak vidíte, se vyvinul o něco delší dobu a pacienti mohli pokračovat v léčbě déle. Zaprvé, pacienti byli zvyklí na odpověď a mohli si být jistější, že dosáhnou delší [00:16:00] odpovědi. Navíc jsme titrovali pacienty s průlomovými příznaky, aby dosáhli této delší odpovědi.

Takže zde jsou nuance. Jak bych převedl z praktického hlediska, začal bych s dávkováním blízko jejich. Pokud užívají Onabot, blízko tohoto dávkování s vědomím, že budu titrovat. Stanovte očekávání, že náš průměrný interval opakování dávkování v rámci zkušební léčby je asi 16 týdnů. A co se týče toho, jak pacienti preferují přijít, to záleží na pacientovi a poskytovateli péče.

Věříme, že délka dávkování daxi vám poskytuje flexibilitu. Mohou existovat jedinci, kteří by chtěli méně časté injekce kvůli nákladům nebo vzdálenosti, nebo prostě jen kvůli preferenci menšího počtu injekcí, a jiní jedinci by mohli říct: „Ne, chci dokonalou kontrolu, takže budu podávat co nejblíže tomuto intervalu, abych neměl průlom.“

A to je podle mého názoru krása práce injekčního lékaře v tom, že můžete mít stejnou logiku apelovat na oba pacienty v závislosti na tom, co chtějí do toho vnést. Jde o to vidět sklenici z poloviny plnou a z poloviny prázdnou. 

Dr. Sara Schaeferová: Ano, dokážu si představit konkrétní pacienty z mé praxe, kteří by spadali do každé z těchto kategorií.

Dr. Laxman Bahroo: Ano.

Dr. Sara Schaefer: [00:17:00] Máte nějaké závěrečné poznámky?

Dr. Todd Gross: Rád bych využil této příležitosti a poděkoval vám za pozvání k vystoupení v podcastu a diskusi o článku. A chci poděkovat i badatelům, kteří k němu poskytli informace.

Víte, když jsme se připravovali na přechod od schvalování ke komercializaci, bylo mimořádně cenné získat jejich podněty.

A věříme, že se jedná o velmi efektivní model pro přechod na komercializaci a získání těchto raných zkušeností.

Dr. Laxman Bahroo: Z mé strany by můj závěrečný komentář zněl, že jsme si opravdu užili předpremiéru. Bavilo nás prohlížet si data z ASPEN a otevřeného prodloužení a sledovat, kam se data skutečně odvíjejí...

byl to jakýsi manuál nebo průvodce a následné uvedení tohoto průvodce do praxe a skutečné doladění a zdokonalení našich injekčních dovedností a titrace dávek. A řeknu vám, mnozí z nás titrovali a měli o tom trochu odlišné způsoby myšlení, ale nakonec se všichni injekční aplikátoři sjednotili kolem několika základních myšlenek.

Bylo skvělé pro nás mluvit s dalšími injekčními uživateli po celé zemi, probírat tipy, jak k něčemu přistupovat, a učit se jeden od druhého. A jak vám každý injekční uživatel může říct, jeden injekční uživatel se vždy učí od druhého a těží z toho. Takže si myslím, že to nakonec prospělo i nám, když jsme se naučili používat botulotoxin s delším účinkem.

Naši pacienti, kteří mohli dostávat botulotoxiny, ať už to byl pro ně problém s náklady nebo s délkou trvání léčby, měli prospěch z terapie, která byla nová a zároveň jim umožnila absolvovat několik cyklů terapie, aby mohli titrovat a doladit kontrolu cervikální dystonie.

Takže moc děkuji, že jste mě pozvali. 

Dr. Sara Schaeferová: Líbí se mi tato závěrečná poznámka. V podstatě nepatříme do izolantů. Musíme spolu mluvit, že?

Dr. Laxman Bahroo: Rozhodně.

Dr. Sara Schaeferová: Skvělé. Dobře. Děkujeme, že jste se k nám dnes připojili.

Dr. Todd Gross: Děkuji.

Dr. Laxman Bahroo: Děkuji mnohokrát. [00:19:00]