ERNA: Novější neurofyziologický biomarker pro automatizaci programování DBS

Je neuroložkou na Floreyově katedře neurověd na Univerzitě v Melbourne v Austrálii a doktorandkou. Vítejte, pane doktorande Nagao. 

Dr. Kanae J. Nagao: Děkuji za pozvání.

Dr. Mitra Afshari: Jsme velmi rádi, že jste s námi a dnes bychom chtěli prodiskutovat váš nedávný článek s názvem „Automatizace subtalamického programování hluboké mozkové stimulace s evokovanou rezonanční neuronální aktivitou, ERNA u Parkinsonovy choroby“.

A toto bylo publikováno teprve letos v dubnu v časopise „Movement Disorder“, hlavním hlavním výzkumníkem této práce je Wesley [00:01:00] Thevathasan, váš doktorandský školitel. Takže, pane doktore Nagao, mohl byste začít tím, že byste nám poskytl několik informací o sobě a o práci, kterou jste v poslední době dělal?

Dr. Kanae J. Nagao: Jsem neurolog, který momentálně pracuje v Melbourne v Austrálii a v současné době studuji doktorát. Moje práce se zaměřuje hlavně na zkoumání, jak můžeme přeložit tento potenciální nový biomarker, ERNA, neboli evokovanou rezonanční nervovou aktivitu, a doufejme, že se pokusíme vylepšit programování DBS a potenciálně i umístění elektrod.

Dr. Mitra Afshari: To je skvělé. Pane doktore Nagao, ve světě neuromodulace se hodně mluví o beta oscilacích. To jsou oscilace o frekvencích 13 až 30 hertzů. Také se jim říká lokální pole beta pásma, beta výkon. A beta výkon je tedy neurofyziologickým markerem bradykineze a základní patologie Parkinsonovy choroby.

[00:02:00] A beta výkon je vlastně základem našeho současného komerčně dostupného systému DBS s uzavřenou smyčkou, kde můžeme v reálném čase detekovat dysfunkci a stimulovat v reálném čase pouze tehdy, když k této dysfunkci dojde. Kromě této stimulace s uzavřenou smyčkou v reálném čase nám ale tyto neurofyziologické markery, které studujete, mohou také pomoci se zefektivněním procesu DBS, jak jste naznačoval, abyste programátorům pomohli určit, kde by bylo nejlepší stimulovat pacienty, protože podél svodu existuje opravdu mnoho možností. Alespoň ve Spojených státech se začínáme cítit pohodlněji s používáním svodů s až 16 kontakty, které mají také směrovost. A jak jste zmínil v článku, tradiční programování založené na klinickém přístupu je do značné míry heuristické. Nebylo by tedy hezké mít něco trochu objektivnějšího?

Moje první otázka na vás, doktore Nagao, než se skutečně hlouběji ponoříme [00:03:00] do rukopisu, který jste publikoval, zní: Můžete nám říct něco více o ERNA a o tom, jaké výhody by mohla poskytnout ve srovnání s beta power jako neurofyziologický marker neuromodulace u Parkinsonovy choroby?

Dr. Kanae J. Nagao: Jistě. ERNA je tedy nervový signál s velkou amplitudou, který je vyvolán stimulací v určitých oblastech mozku, jako je STN a GPi. Má oscilační tvar vlny, takže vypadá sinusově, a pokud aplikujete impulz a přestanete stimulovat, časem se rozpadne. Existuje několik skupin, které se zabývají neurobiologickými mechanismy ERNA.

Předpokládá se však, že to možná odráží zapojení sítí, které mohou být zapojeny do Parkinsonovy choroby a dalších stavů, jako je dystonie. Jiné skupiny využívající počítačové modelování a modely u potkanů ​​proto navrhly, že to možná odráží reciproční aktivitu mezi STN a [00:04:00] GPe.

A další skupiny zjistily, že je to možná spíše aktivace STN kortexem prostřednictvím hyperpřímé dráhy. A předtím existovalo mnoho slibných prací, které potenciálně ukazují, že ERNA by mohla být skvělým biomarkerem pro programování. Amplituda ERNA se tedy zdá být největší v dorzálním STN.

A při použití nesměrových svodů existují studie, které prokázaly korelaci mezi místem, kde je amplituda ERNA největší, a to dobře koreluje s místem, které lékař zvolil jako optimální programovací kontakt. Navíc kontakt, kde byla amplituda ERNA největší, byl také stejný jako kontakt, který měl pro pacienta největší klinický přínos. Nejednalo se však o prospektivní studie jako takové. Víme však, že ERNA se lokalizuje dorsolaterálně a má pozitivní korelaci s beta výkonem. A myslím, že kde [00:05:00] může mít výhodu oproti lokálním potenciálům pole, je velikost amplitudy. Takže je to několik stovek mikrovoltů, což znamená, že poměr signálu k šumu je mnohem lepší.

A i když je například utlumen celkovou anestezií, díky své velké amplitudě je vůči svým účinkům o něco robustnější, takže ho stále můžeme poměrně snadno zaznamenat. A zjistili jsme, že prostorové rozložení ERNA napříč elektrodou, tedy jejich relativní amplitudy na každé elektrodě, zůstávají zachovány i v celkové anestezii.

Takže to je opravdu užitečné. A myslím, že pozitivní je, že to lze rychle zaznamenat během operace, což je velmi důležité, když chceme minimalizovat dopad na chirurgický postup.

Dr. Mitra Afshari: Rozhodně. Takže shrnutí je takové, že ERNA je vyvolána stimulací a ERNA může být obzvláště relevantní při operacích DBS ve spánku, kde se používá celková anestezie, a to jsou typy operací, které pacienti preferují, že? Logicky. A myslím, že jste na to narážel ve svém vysvětlení, že v roce 2022 vaše skupina publikovala práci, kde jste zaznamenal jak beta oscilace, tak ERNA intraoperačně, a zkoumal jste, který z těchto tří parametrů, beta versus ERNA versus anatomie, by nejlépe prediktoroval kontakty nakonec vybrané pro chronickou stimulaci u 47 pacientů s STN DBS s PD.

A jak jste zmínil/a, tato konkrétní studie byla retrospektivní. A z těchto tří jste zjistil/a, že ERNA se umístila na 80 %, anatomie na 67 % a beta na 50 %. Zdá se tedy, že právě toto dřívější zjištění podnítilo vaše další kroky a studii, o které dnes diskutujeme.

Dr. Kanae J. Nagao: Ano, to je správně. Ačkoli tato studie probíhala v kohortě s nesměrovými svody, nyní, v čase [00:07:00], máme tyto úžasné směrové svody s více nezávislými regulacemi proudu. Máme tedy schopnost frakcionovat proud s mnohem větším prostorovým rozlišením. A myslím si, že právě zde hraje roli ERNA díky své velké amplitudě. Můžeme potenciálně poskytnout toto prostorové rozlišení frakcionace proudu. To by bylo mnohem jednodušší než u lokálních potenciálů pole, kde jsou velmi malé. Takže si myslím, že jde o to, že se nesnažíme říct, že ERNA je lepší nebo že nahradí lokální potenciály pole. Snažíme se přidat nástroj pro programování DBS, který by mohl být potenciálně užitečný v jiném aspektu, zejména se snažíme zlepšit efektivitu počátečního programovacího období DBS, které je pro pacienty opravdu docela náročné.

Dr. Mitra Afshari: Rozhodně. To opravdu pomáhá dát věci do perspektivy. Takže v této studii, o které dnes diskutujeme, pane doktore Nagao, bylo cílem nejprve zjistit, zda by bylo možné použít intraoperační ERNA k vytvoření programovací konfigurace [00:08:00] pro STN DBS, a za druhé zjistit, jak se tato konfigurace srovnává s tradičním klinickým programováním založeným na... které odborníci používají v klinické praxi a programování s naváděním zobrazováním.

Takže jen shrnu, co chápu pod metodami vaší studie, a samozřejmě mě opravte, pokud se mýlím, nebo pokud mi unikl nějaký detail. Studie byla provedena u 12 pacientů s PD s DBS STN. Tito pacienti byli zařazeni do tří center v Melbourne.

Všem pacientům implantoval stejný neurochirurg. Operace byly provedeny standardním pracovním postupem stereotaktické chirurgie založené na rámu a naváděné MER. Některé operace byly provedeny v celkové anestezii, některé za bdělého stavu. Byly použity osmikontaktní elektrody Boston Scientific Cartesia, kde dvě střední vrstvy jsou segmentované elektrody a systém pracuje s více [00:09:00] nezávislým řízením proudu, tedy MICC, což umožňuje frakcionaci, o které jste mluvil.

Cílem byla dorzolaterální STN a když jste systematicky analyzovali, zda byly elektrody správně umístěny, v podstatě zkoumali, jak daleko byly od jednotlivých optimální polohy, zjistili jste, že byly dobře umístěny do jednoho a dvou milimetrů od odhadovaných optimální polohy. Obrazově naváděné programování bylo provedeno pomocí Guide XT, který využívá BrainLab, a vy jste sledovali výsledky programování ze tří různých programovacích paradigmat z jedné strany, nejvíce postižené polovice těla, přibližně čtyři až šest měsíců po implantaci DBS.

Je to všechno správně?

Dr. Kanae J. Nagao: To je všechno správně, ano. A myslím, že klíčové je, že tito pacienti byli, jak jste řekl, dobře zařazeni. Takže nejen anatomicky, ale když jsme se podívali na jejich čtyřměsíční pooperační výsledek, jejich skóre stimulace bez medikace [00:10:00] se téměř shodovalo s jejich předoperačním skóre stimulace. Takže si vedli dobře.

Takže je to třeba vzít v úvahu

Dr. Mitra Afshari: To je dobrý postřeh. Vím tedy, jaké jsou výsledky motorických funkcí ve srovnání tří různých skupin. Ale ráda bych si je poslechla, a myslím, že by i naši posluchači rádi slyšeli výsledky studie vašimi vlastními slovy jakožto hlavního výzkumníka.

Dr. Kanae J. Nagao: Jistě. Takže jsme tito pacienti byli naprogramováni podle standardu péče lékařem. Měli jsme tedy jejich optimalizovaný program lékaře k porovnání a, jak jste řekl, měli jsme k porovnání program generovaný GuideXT nebo řízený GuideXT. Tito lidé však podstoupili akutní vyšetření čtyři až šest měsíců po operaci.

Takže jednoho dne porovnávali tyto tři programy, což byla docela náročná čtyř až pětihodinová sezení. Měli stimulační vymývací fázi. Jejich programy byly poté aplikovány v vyváženém pořadí [00:11:00] s vymývací fází mezi nimi, aby se minimalizovaly jakékoli zkreslení způsobené vlivy pořadí. Zajímalo nás porovnání jejich skóre hemitěl DBS MDS-UPDRS III pro každý program ve srovnání s jejich skóre OFF stimulace v daný den a poté jsme se podívali i na toto procentuální zlepšení. A velmi potěšujícím způsobem jsme zjistili, že v první řadě všechny tři programy fungovaly lépe na stimulaci ve srovnání s OFF stimulací, což je vždy uklidňující. Ale program ERNA na skóre stimulace byl podobný klinickému a zobrazovacímu programu a toto procentuální zlepšení, které bylo asi sedmdesát šest procent, bylo srovnatelné s klinickým programem, který byl šedesát devět procent, a zobrazovacím programem, který byl osmdesát dva procent.

A také jsme chtěli zohlednit potenciální rozdíl mezi jejich předoperační odpovědí na levodopu, protože to je důležité. Vypočítali jsme tedy poměr motorické odpovědi, který v podstatě porovnává procentuální zlepšení dle MDS-UPDRS [00:12:00] III s jejich předoperační odpovědí na levodopu. To znamená, že pokud měli poměr jedna nebo vyšší, v podstatě se shodovali s odpovědí na levodopu nebo ji překračovali, což znamená dobrý výsledek. A opět jsme zjistili, že ERNA si vedla dobře, takže jejich poměr motorické odpovědi byl jedna a nelišili se od i-imaging guide, který byl jedna bod jedna, a od clinician, který byl bod devět. Důležité je, že jsme se chtěli ujistit, že se jedná o tolerovatelný program a že jejich prahy vedlejších účinků jsou opět velmi podobné. A jejich terapeutické plató byly také podobné. Toto terapeutické plató se trochu liší od toho, co někteří lidé chápou jako terapeutický práh. Terapeutický práh je tedy často minimální proud, při kterém lidé začínají pociťovat významný klinický přínos. Tento terapeutický práh je však spíše aktuální, kdy pacient dosáhl svého nadiru nebo nejlepšího skóre MDS-UPDRS III a byl na této úrovni stabilní.

Takže čísla vypadají trochu vyšší, než byste očekávali u typického terapeutického prahu [00:13:00]. Ale pointa je, že si byla velmi podobná.

Dr. Mitra Afshari: A tak shrnuto, zjistili jste, že ERNA je dobrým prediktivním paradigmatem pro programování.

Dr. Kanae J. Nagao: Ano. Také jsme chtěli porovnat, zda existuje systematický rozdíl v tom, kde programujeme pomocí ERNA, ve srovnání s lékařem a zobrazovací metodou? Každý z těchto programů jsme tedy reprezentovali jako vážený střední bod, kde byl proud frakcionován.

A zajímavé je, že jsme zjistili, že program ERNA stimuloval asi o jeden milimetr ventrálněji než program řízený zobrazováním a asi o 0.8 milimetru ventrálněji než program řízený lékařem.

Dr. Mitra Afshari: Četla jsem to a byla jsem na to velmi zvědavá. Takže ERNA byla v průměru asi jeden milimetr ventrální a asi 0.3 milimetru posteriorní. Je to tak? Paradigma klinického programování.

Dr. Kanae J. Nagao: Ano, promiňte. Předtím jsem se přeřekl [00:14:00]. Bylo to o milimetr víc než klinické hodnoty.

Dr. Mitra Afshari: Žádné obavy. A zjistili jste, že je to společné. To je opravdu zajímavé. Takže na tom něco může být. A co si o tom myslíte? Jaká je vaše hypotéza?

Dr. Kanae J. Nagao: Myslím, že je to opravdu zajímavé zjištění, které naznačuje možnost, že se ERNA možná lokalizuje na jiném místě, než co tradičně považujeme za klinické centrum. A je to kvůli blízkosti k určitým trajektoriím nebo určitým vláknům? To není jasné.

Neprovedli jsme žádné mapování DTI, abychom to dále prozkoumali, ale byla by to zajímavá cesta k prozkoumání. Jistě, tuto otázku zmínily i jiné skupiny. Například jedna z nich definovala hotspot ERNA, který byl o něco více ventrální a blíže k hranici mezi asociací a motorickými subdoménami STN.

Takže to nastoluje zajímavý bod. Ale myslím, že jsme omezeni v tom, že nemůžeme zcela vyloučit, že je to způsob [00:15:00] záznamu ERNA, u kterého jsme zjistili toto potenciální ventrální zkreslení. Takže musíme prozkoumat, zda v našem záznamovém protokolu existují nějaké nejasnosti, které by to mohly zvýšit.

Dr. Mitra Afshari: Rozumím. Je opravdu fascinující, co jste zmínil o možném začlenění DTI. To bych si rozhodně mohl představit jako další krok. V článku, Dr. Nagao, máte obrázek příkladu současné frakcionace s použitím ERNA pro jednoho z vašich účastníků. A na tomto obrázku vidím, že se jedná o značné množství frakcionace.

Takže jen pro shrnutí, na jednom z kontaktů, jednom ze segmentovaných kontaktů, je 22 %. Sousední kontakt má 8 % a hned nad ním je na kontaktu 52 % a sousední segmentovaný kontakt má 18 %. Nemáme tabulku všech konečných amplitud stimulace pro 12 pacientů v každém ze tří programovacích paradigmat, ale [00:16:00] zmiňujete, že směrová stimulace byla zvolena pouze pro jednoho z 12 pacientů, když prováděli klinické programování, což znamená, že téměř všechna nastavení klinického programování pro pacienty poskytovala všesměrovou stimulaci, oproti nastavení programování ERNA bylo devět z těchto pacientů směrových a u nastavení programování s naváděním obrazu bylo směrových devět z těchto pacientů.

Takže tohle pro mě bylo opravdu zajímavé. Moje otázka by tedy zněla, jestliže mezi těmito třemi programovacími paradigmaty není žádný rozdíl v motorickém výsledku stimulace, je možné, že stimulace s tak vysokým rozlišením a komplexní frakcionací není nutně důležitá, a důležité je, že stimulujete pouze v pěkném dorsolaterálním STN [00:17:00] a že by tyto výsledky mohly být odrazem velmi dobře implantovaných elektrod?

Co si o tom myslíte?

Dr. Kanae J. Nagao: Myslím, že to je dobrý postřeh a souvisí to s faktem, že v naší populaci jsme měli dobře umístěné potenciální zákazníky. A i když je to pro naši populaci skvělé, je to také omezení, jak zobecnitelné tyto výsledky mohou být. A k vašemu bodu o směrovosti a o tom, jak významná je tato směrovost a jaké je její rozlišení, myslím, že to ještě není známo.

Jistě, i s novým softwarem řízeným zobrazováním, jako je Illumina, který nabízí šílené frakcionace a kombinace, jak velký klinický rozdíl to znamená? Stále si nejsme jisti. Zajímavé je však, že když jsme se podívali na naše výsledky, software řízený zobrazováním fungoval lépe než programování pro klinické lékaře, a to i přes to, že se nacházeli v relativně podobném místě, kde stimulovali. [00:18:00] 

Takže to možná nastoluje možnost, že hlavní rozdíl mezi nimi spočíval ve směrovosti. Nastoluje se tak možnost, že je stále významná i v rámci dobře umístěné populace. Ale jistě, máme velmi malou populaci. Máme dobře umístěné kontakty.

Potřebujeme rozšířit náš výzkum na větší populace, kde je větší odchylka od ideálního místa stimulace, a zjistit, zda směrovost přináší určitý přínos, který zde nevidíme. Dalším omezením ale asi je, že jsme provedli test na jedné polovičce těla a posoudili zlepšení v nejvíce postižené polovičce.

Takže i s tím jsou spojena omezení.

Dr. Mitra Afshari: A tak by se dalo provést mnoho budoucích studií, že? Takže rozšíření vaší kohorty, prozkoumání obou stran, zaměření na chronickou stimulaci, že? A to, zda se ERNA v průběhu času potenciálně mění. Takže si dokážu představit, že všechny tyto studie budou provedeny [00:19:00]. Dalším důležitým zjištěním, o kterém jste hovořila dříve, bylo, že procentuální zlepšení motorických UPDRS se nelišilo mezi pacienty, kteří byli programováni pomocí konfigurací ERNA, ať už byla ERNA zachycena v bdělém stavu nebo v celkové anestezii.

 Jinými slovy, předpovědi ERNA byly přesné, ať už byly zaznamenány při bdělém nebo spaním. A jaké z toho vyplývají důsledky? Jak se to liší u beta signálu, pokud chcete zopakovat body, které jste uvedl dříve v naší diskusi?

Dr. Kanae J. Nagao: Myslím, že jednou z klíčových výhod metody ERNA je její robustnost v celkové anestezii. Různá centra používají různé chirurgické metody, ale my chceme, aby byla dostupná širší populaci. Chceme, aby dobré výsledky byly možné pro celou populaci pacientů s DBS. Nechceme, aby byla metoda omezena pouze na pacienty, kteří jsou při vědomí.

Takže skutečnost, že celková anestezie neovlivňuje [00:20:00] toto, je opravdu velkou potenciální výhodou ERNA.

Dr. Mitra Afshari: Rozhodně. Myslím, že to je opravdu dobrý postřeh, že způsoby, jakými jsou lidé v dnešní době implantováni, jsou obrovské. A tak by to mohl být potenciál využití ERNA v různých centrech. A pak byste nám to mohl vysvětlit, Dr. Nagao, a to bude moje poslední otázka. Vím, že jsem vám položila několik docela těžkých otázek. Jaké jsou potenciální praktické důsledky skutečnosti, že záznam ERNA na operačním sále vyžadoval pouze 45 sekund na svod? Myslím, že jste již dříve zmínil, že to je také pěkná praktická výhoda ERNA.

Dr. Kanae J. Nagao: Ano. Takže to jen ukazuje, jak by se ERNA dala bezproblémově integrovat do chirurgického postupu. Jen pro upřesnění, zaznamenává se ze samotného svodu DBS, takže pro záznam nepotřebujeme přidávat další elektrodu. Má to tedy minimální dopad na chirurgické riziko a operační dobu a [00:21:00] lze to interpretovat až po operaci.

A jak jsme řekli, je to docela objektivní, stačí se podívat na amplitudu signálu. Myslím si tedy, že to je další významná výhoda, protože nejen musíme vědět, jak dobrá je ERNA jako biomarker, ale musí být i praktická, aby byla klinicky užitečná.

Dr. Mitra Afshari: Skvělé. Chci vám poděkovat, pane doktore Nagao. Byla to opravdu bohatá diskuse. Jednalo se o docela složitá témata. Je trochu těžké je sdělit v podcastu, ale odvedl jste skvělou práci, když jste vše rozebral, a já vám chci poděkovat za práci, kterou děláte vy i vaše skupina, abyste v konečném důsledku zlepšili DBS pro všechny naše pacienty a skutečně zefektivnili tyto procesy i pro naše poskytovatele. Takže se opravdu těším na veškerou vaši budoucí práci s vaší úžasnou skupinou. Děkuji vám, že jste si dnes udělal čas a byl s námi v tomto podcastu, a nashledanou.

Dr. Kanae J. Nagao: Děkuji. [00:22:00] [00:23:00]