Historie poruch pohybu: Zvířecí modely pro studium Parkinsonovy choroby

Jak víme, výzkum Parkinsonovy choroby se již více než půl století opírá o zvířecí modely. Víme však, že žádný model plně nezachycuje lidské onemocnění. A dnes se ohlédneme za tím, jak tyto modely vznikly, co nás naučily, co nás nenaučily a kam se obor ubírá.

A k tomu mám tu čest mít s sebou Dr. Franzisku Richter-Assêncio z Veterinární univerzity v Hannoveru v Německu, která je vedoucí katedry farmakologie a toxikologie, a také Dr. [00:01:00] Jeffa Kordowera, zakládajícího ředitele Bannerova centra ASU na Arizonské státní univerzitě v USA.

Děkuji vám oběma, že jste se ke mně připojili. Jsem velmi rád, že máme takové lídry v oblasti výzkumu Parkinsonovy choroby a odborníky na zvířecí modely, takže to bude pro naše publikum velmi informativní. A chci začít velmi základní otázkou. Proč tedy potřebujeme zvířecí modely?

Tohle chceme vědět. A kdybychom se mohli vrátit o několik desetiletí zpět, co vědci věděli a proč byly zvířecí modely považovány za důležité pro studium Parkinsonovy choroby? Takže Jeffe, možná bys mohl jít první.

Profesor Jeffrey Kordower: Existuje tedy řada důvodů, proč potřebujeme zvířecí modely. Zaprvé, pokud chceme vyvíjet nové terapie, musíme se ujistit, že jsou bezpečné, účinné a dobře snášené, a že tyto studie můžeme provádět na zvířecích modelech. Zpočátku jsme si mysleli, že Parkinsonova choroba je jen dopaminové onemocnění, nigrostriatální degenerativní onemocnění.

A tak [00:02:00] byly vyvinuty modely lézí 6-hydroxydopaminu u hlodavců. A nakonec, po objevení MPTP u primátů, se MPTP stal modelem. Ale u těchto modelů nyní víme, že Parkinsonova choroba je zpravidla kopatologické onemocnění. V mozku pacientů s Parkinsonovou chorobou je mnoho věcí v nepořádku.

Takže musíme změnit naše modelovací systémy tak, aby lépe napodobovaly to, co se skutečně děje u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Jedním z prvních významných kroků tímto směrem byla práce, kterou jsme s Patrikem Brundinem provedli, když jsme objevili, že patologie alfa-synukleinu se vyskytuje u transplantací u pacientů s Parkinsonovou chorobou.

A to vedlo k tomu, že Virginia Lee a její kolegové prokázali, že preformované fibrily synukleinu dramaticky m-modelovaly synukleinopatii, která se vyskytuje u většiny, [00:03:00] ale ne u všech pacientů s Parkinsonovou chorobou. Nyní také víme, že tau protein hraje velkou roli v patologii Parkinsonovy choroby, a proto vyvíjíme modely kopatologie, ve kterých zvířata budou mít synuklein, tau protein a amyloid, protože to jsou tři největší kopatologie.

A víme, že když se věnujete kopatologiím, zhoršuje se patologii a klinické aspekty u těchto zvířat a ty jsou závažnější. A tak se jedná o aktuální vývoj do budoucna.

Prof. Tiago Outeiro: Děkuji, Jeffe. Takže jste nám poskytl skvělý přehled o tom, odkud jsme přišli a kam směřujeme. Ale Franzisko, možná byste mohla krok za krokem rozvést, co očekáváme, že m-modely budou skutečně modelovat. Mohli bychom očekávat, že budou modelovat patologii, o které mluvil Jeff, ale existují i ​​další aspekty Parkinsonovy choroby, které bychom rádi modelovali.

Můžete to trochu podrobněji rozvést? 

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ano. Takže Jeff už [00:04:00] udělal velmi pěkné shrnutí, že? Ze všech různých modelů a myslím, že se ukázalo, že některé modely byly velmi důležité pro replikaci symptomů. Takže tomu v modelech říkáme příznaky, ale také patologie. A pak jsme se pustili hlouběji do mechanismu. A co se s modelem dá dělat, můžete přemýšlet o jeho validitě.

Takže se zabýváme konstruktovou validitou, validitou obličeje a prediktivní validitou. Konstruktová validita znamená, že model by měl být co nejblíže skutečné etiologii onemocnění. Pokud tedy použiji toxin, který se nikdy nedostane do lidského mozku, pak to není dobrá konstruktová validita.

Pokud však toxin zničí dopaminergní neurony, v tomto ohledu do určité míry zajistí konstruktovou validitu a to, co zajistí, je změna symptomů, známek. Zajistí příznaky parkinsonismu, a to je dobrá validita obličeje. Validita obličeje by tedy představovala příznaky, symptomy v modelu.

A [00:05:00] vlastně jak konstruktová, tak i validita obličeje jsou důležité pro vývoj léků, protože lék bude cílit na něco v konstruktové validitě. Doufejme, že pomůže neuronům přežít, nebo nahradí dopamin a pak změní a způsobí, že symptomy, alespoň zmírní symptomy, projevy v modelu.

A v ideálním případě pak máme prediktivní validitu. A je třeba říci, že u symptomatických terapií, které byly vyvinuty zhruba v 70. letech 20. století a s poznatky ze 60. let, jako je levodopa, která je stále zlatým standardem, jsme použili modely, které byly indukovány toxiny a měly dobrou validitu, a měly velmi dobrou prediktivní validitu pro substituční terapii dopaminem a také pro dyskinezi vyvolanou levodopou.

Ale teď, jak jste již slyšeli od Jeffa, jdeme mnohem dál a zaměřujeme se mnohem více na mechanismy, proteiny a agregaci kopatologií a tak dále. A tyto modely nejsou pro to správné. Musíme [00:06:00] přejít k sadě modelů, modelovat přesně tyto konstruktové validity a pak doufejme, že v určité fázi budou mít prediktivní validitu pro vývoj terapie, která modifikuje onemocnění.

Například zpomalit postup nemoci.

Prof. Tiago Outeiro: Ano. Děkuji. Takže už jsme toho hodně slyšeli o různých typech modelů, modelech založených na toxinech, o některých genetických modelech a o některých modelech založených na šíření patologií, které Jeff také vyvinul a zmínil.

Máme spoustu modelů. Náš podcast má také široké publikum, přičemž mnoho našich posluchačů jsou také vědci a používají modely ve svém vlastním výzkumu. Je tedy velmi matoucí, když přemýšlíte o modelech Parkinsonovy choroby, protože existují doslova stovky modelů, ze kterých si člověk může vybrat.

Neexistují jen modely pro savce, ale právě o nich se dnes budeme bavit, ale mohli bychom mluvit i o modelech pro muchy nebo červy. Dnes se ale zaměříme na savčí modely na myších, krysách a primátech. [00:07:00] Takže i když se na tato zvířata zamyslíme jen nad sebou, je jich docela dost. Jak bychom tedy měli přemýšlet o tom, který model je nejlepší? Který model by měl obor použít? Existuje vůbec něco takového? Měl by obor použít jeden model, nebo by měl použít více modelů? 

Prof. Jeffrey Kordower: Více modelů je tedy vždy lepší. Myslím si ale, že je nutné definovat, jakou otázku kladete. Takže pomocí modelů založených na toxinech jsme byli schopni vyvinout levodopy, které jsou podle Dr. Richtera zlatým standardem, a také hlubokou mozkovou stimulaci. Ty ale ovlivní pouze kardinální motorické symptomy.

Ale musíte si definovat, o co vám skutečně jde. Dvě věci, které lidi dostávají do pečovatelských domů, jsou demence a pády, a to není nigrostriatální funkce. Takže je potřeba se zaměřit na jiné typy modelů a já se opravdu cítím velmi pozitivně ohledně modelů kopatologie, protože do hry vstupují tau protein a amyloid. Druhou věcí jsou pády. Problémy s rovnováhou tedy dostávají lidi do pečovatelských domů, protože [00:08:00] spadnou, zlomí si kyčel, nikdy se nezlepší, jako tomu bylo před pádem. Takže v první řadě si chcete definovat, jakou otázku chcete položit. Pokud chcete sledovat kognitivní funkce, 6-hydroxydopamin, MPTP, ty nejsou relevantní, takže bych o tom ani neuvažoval.

Ale musel bych se vydat jiným směrem. Další věc, na kterou chci upozornit, neznamená, že toxinové modely nejsou k ničemu, protože problém s těmito jinými modely spočívá v tom, že nevytvářejí léze tak velkého rozsahu jako toxinové modely. Takže nelze vyvolat dyskineze pomocí alfa-synukleinem preformovaných fibril nebo jiných typů podávání synukleinu. Takže nyní provádíme studie, ve kterých eliminujeme dyskineze u opic pomocí genové terapie pro Cav1.3. Nemohli bychom to udělat, kdybychom používali pouze synukleinové modely. Takže si musíte být v první řadě vědomi toho, jaká je patologie u pacientů skutečně, a uvědomit si, které modely řeší [00:09:00] symptomy, o které se skutečně snažíte. 

Prof. Tiago Outeiro: Děkuji. Franzisko, nyní se zaměříme na genetické modely, které jste hojně využívala, a na transgenní modely synukleinů. Můžete nám prosím krátce shrnout, kdy tento obor vznikl, kde se v současnosti nacházíme a jaké modely bychom měli zvážit?

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ano, vlastně se dá říct, že to začalo objevem role alfa-synukleinu, že? To bylo v roce 1997. A od té doby existovala velká naděje. Pokud změním alfa-synuklein u hlodavce, u myši, získám perfektní model a můžu ho použít. A zpočátku to bylo poněkud zklamáním, protože jak právě řekl Jeffrey Kordower, je to problém.

Neztrácejí neurony v takové míře, na jakou jsme byli zvyklí u toxinových modelů. Ale to se na začátku očekávalo, že? Vědci tedy začali s nadměrnou expresí alfa-synukleinu, mutovaného alfa-synukleinu, a nezaznamenali velkou ztrátu dopaminergních neuronů. Spousta modelů byla odložena.

A v roce 2007, když jsem nastoupila do laboratoře [00:10:00] pro Marie-Françoise Chesseletovou, a byla tam i Sheila Flemingová, pracovali s modelem, který nadměrně exprimuje alfa-synuklein. A těmto myším trvá až 14 měsíců, než dojde ke ztrátě dopaminu. A mnoho výzkumníků by je hned vrátilo do šuplíku, ale neudělali to, a my také ne, a my jsme pokračovali v charakterizaci a zjistili jsme agregaci alfa-synukleinu, pomalou progresi zánětu, nemotorické a motorické symptomy.

A posunuli jsme se dále a zaměřili jsme se na prodromální stádia. Takže se obor skutečně změnil. Pak jsme si ale také uvědomili, že stále potřebujeme modely, kde dochází k úbytku buněk. Lidé tedy vyvinuli další modely, například modely s mutací.

Pak se pole zkoumání přesunulo k preformovaným fibrilám, což bylo spojeno s objevem nebo s konceptem, že alfa-synuklein je protein podobný prionům a může se šířit, patologie se může šířit.

Takže tohle obor opravdu znovu změnilo. Ale každý z těchto modelů odpovídá na specifickou otázku. Stejně jako model preformy [00:11:00] fibril je samozřejmě umělý model, že? Protože se pacientovi nestane, že by mu to někdo vstříkl do mozku, ale replikuje to velmi specifickou patologii. V některých modelech to vede k zánětu, ale není to silný zánět.

Lidé často říkají, že s tímto modelem se u nich nevyskytuje mnoho neurodegeneračních onemocnění. To neznamená, že byste ho měli ignorovat, protože se stále replikuje na patologii a můžete ho použít k testování léků nebo k vývoji nových léků, které interferují s agregací a šířením synukleinů. Každý model v něm tedy hraje svou roli.

Totéž platí pro modely AAV. Jsou docela závažné. Injekcí AAV do substantia nigra dochází k nadměrné expresi alfa-synukleinu, ale dochází ke ztrátě buněk a silnému zánětu. Dochází k narušení hematoencefalické bariéry. Takže z určitých důvodů se stále můžete rozhodnout tento model použít. Pro mě je tedy nejlepší model takový, který je dobře charakterizován, a výzkumník, který tento model používá [00:12:00], o něm hodně ví, charakterizoval ho, chápe, jak patologie souvisí s vědou a co může předpovědět s ohledem na terapii. Takže je to vlastně nástroj a jde o to, jak s tímto nástrojem zacházíte a jaké znalosti k jeho zacházení máte.

Prof. Jeffrey Kordower: Jedna věc, pokud bych se mohl jen rychle zmínit, je model, který lidé dostatečně nepoužívají. Parkinsonova choroba je neurodegenerativní onemocnění související s věkem a my dostatečně nepoužíváme stará zvířata. Používám je u primátů a ti mají přirozeně se vyskytující amyloid. Takže ať už manipuluji s čímkoli, stále mají alespoň částečnou kopatologii, která je pro mě relevantní, symptomy a patologii stárnoucích pacientů s Parkinsonovou chorobou.

Prof. Tiago Outeiro: Ano. Děkuji, Jeffe. To mě přivádí k jednomu důležitému bodu, kterým je, že modely hlodavců mají samozřejmě mnoho výhod, protože se mnohem snadněji chovají v zařízeních pro zvířata. Nezabírají tolik místa, ale modely primátů (00:13:00) mají stále jedinečnou hodnotu. A v době, kdy slyšíme tolik lidí zpochybňovat používání zvířat jako výzkumných modelů, můžeme stále ospravedlnit používání zvířat, jako jsou primáti, pro tento druh výzkumu? Potřebujeme je, nebo jsme ve fázi, kdy bychom je mohli nahradit?

Prof. Jeffrey Kordower: Děkuji, že jste mi dovolili mít další hodinu na zodpovězení této otázky. Myslím, že je velmi důležité, abychom potřebovali primáty. Myslím, že v první řadě mají větší mozky, zvláště když se věnujete terapiím. U primátů je možné získat mnohem lepší výsledky než u myší, protože nemají prefrontální kortex, takže je těžké u nich provádět kognitivní funkce. Pokud chcete provádět kognitivní funkce, myslím, že primáti jsou velmi důležití. S Johnem Marsdenem jsme vyvinuli model tauopatie u opic, který je podle mě nejlepším existujícím modelem tauopatie, a tak jsme schopni získat kopatologie k posouzení patogeneze i terapie. Takže si myslím, že i s ohledem na náklady, i s ohledem na další věci, které jste zmínil, Tiago, je zásadní, abychom primáty používali jako vstupní bránu do klinických studií s pacienty.

Prof. Tiago Outeiro: Ano. Děkuji. Chci se v tomto vyjádřit naprosto jasně, protože existuje tendence si myslet, že tak složité onemocnění můžeme modelovat pomocí jiných typů modelů, které všichni akceptujeme jako velmi užitečné pro jiné typy studií, ale existují otázky, které je třeba s využitím těchto typů modelů řešit.

A toto je tedy jasné poselství, které bychom měli předat. A Franzisko, chtěla jsem se také dotknout dalšího citlivého tématu v oboru, a to, že se možná všichni mýlíme a patologie, synukleinová patologie nebo proteinová patologie není správná cesta. Možná bychom měli zvážit ztrátu funkce, proteinopenii.

Ale z těchto modelů máme spoustu důkazů, které podporují myšlenku, že je něco v nepořádku, co souvisí s akumulací těchto proteinů. Můžete nám poskytnout nějaký [00:15:00] vhled do toho, co jsme se z těchto zvířecích modelů dozvěděli, což podporuje myšlenku, že možná tento obor není úplně šílený? Pravdu neznáme.

Nevíme, co způsobuje nemoci, ale existuje mnoho důkazů, které podporují myšlenku, že proteinová patologie je pravděpodobně do jisté míry důležitá.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ano. Takže jako vědec víte, že to nikdy není černé nebo bílé, že? Myslím, že obojí je v jistém smyslu pravda. Máme zvířecí modely, kde nadměrně exprimujeme alfa-synuklein, stejně jako trojnásobné množství alfa-synukleinu může být příčinou Parkinsonovy choroby, že? Nebo mutace alfa-synukleinu může způsobit familiární Parkinsonovu chorobu.

Můžeme to dělat v modelech a můžeme replikovat spoustu patologií ve vědě. Což ale neznamená, že nedochází ke ztrátě fyziologické funkce proteinu, který skutečně existuje, a dokonce můžeme vidět určité důkazy i v modelu. Jde o kombinaci. Dochází k určité ztrátě, která je relevantní možná [00:16:00] pro určité symptomy, což je také relevantní možná v určitých stádiích onemocnění, ale rozhodně existuje agregace.

A jednu věc bych netvrdil jen na základě toho, že máte možná malou ztrátu, že? Nedával bych do mozku více alfa-synukleinu jako terapii. V tom mám naprosto jasno, protože pokaždé, když zvýšíme hladinu alfa-synukleinu za jakýchkoli okolností, ať už jde o buněčný model nebo cokoli jiného, ​​není to dobrá věc.

Vždycky, když máte více tohoto proteinu, a to platí i pro další amyloidní proteiny, jeho množství se zvyšuje a do určité míry se agreguje. A my také předpokládáme, že se jedná také o fyziologickou funkci alfa-synukleinu. Není to jako evoluční chyba. Dělá to možná proto, aby zabránil některým infekcím.

Takže neuroinfekce je v mé laboratoři velký výzkumný obor, kde ukazujeme, že exprese alfa-synukleinu se zvyšuje, pokud máte určité virové infekce. A pak se rád agreguje. Vytváří jakési bariéry [00:17:00] v podstatě pro tyto viry, aby mohly vstoupit nebo provést svou patologii. Takže je to fyziologické, ale pokud ho přidáte zvenčí neregulovaně, tak... pro mě to jen zvýší patologii, kopatologii. Takže v tom mám docela jasno. 

Prof. Jeffrey Kordower: Myslím, že to byla perfektní odpověď z různých úhlů pohledu. Rád bych dodal, že pokud máme tyto kopatologie a tyto šířící se proteiny, tak na co budeme útočit z terapeutického hlediska? Má smysl snažit se redukovat alfa-synuklein, když stále máme tau, amyloid a TDP-43?

Moje laboratoř se tedy zaměřuje na oblasti, kde se nachází ložisko všech patologií. Lysozomální funkce, které odstraňují všechny špatně složené proteiny. Zánět se vyskytuje u všech neurodegenerativních onemocnění a podílí se na všech proteinopatiích. Studujeme tedy irisin, což je protein, o kterém víme, že snižuje hladinu synukleinu, tau proteinu a amyloidu. A teď to děláme na primátovi, který na to dostal finanční prostředky. Jsme z toho opravdu nadšení. Myslím si ale, že rozhodnutí o terapeutickém řešení musí vycházet ze skutečné patologie, která se nachází v mozku pacientů s Parkinsonovou chorobou. Na snahu snížit hladinu alfa-synukleinu byly vynaloženy stovky milionů dolarů, a i když se vám to podaří, šance na silný klinický přínos jsou malé.

Vezměte si například oblast Alzheimerovy choroby, kde máte tyto imunologické protilátky, které dokáží odstraňovat amyloid. Na PET vyšetření je to jednoznačně vidět, ale úroveň funkčního přínosu je v dlouhodobém horizontu nevýznamná. Takže pochopení patologie a její následné terapeutické řešení v celku je podle mě do budoucna opravdu velmi důležité. 

Prof. Tiago Outeiro: Ano, a Jeffe, ehm, Franziska a já bychom se s vámi mohli podělit o nedávnou frustraci z projektu, který se [00:19:00] také zaměřoval na kopatologie a který nebyl financován. Ale to je téma na jiný příběh.

Profesor Jeffrey Kordower: Přijeďte do Arizony.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Asi ano. Chtěli jsme se zaměřit na synuklein, tau a TDP-43 a měli jsme k tomu opravdu skvělé konsorcium. Ale ano, Německo na to asi nebylo připravené.

Prof. Tiago Outeiro: Německo tento vlak zmešká. Nechává ho projet a je to škoda. Ale abych se v naší diskusi zaměřil na etiku, rád bych se vrátil k etickému aspektu používání zvířecích modelů, protože je to velmi důležité. Nechci to zlehčovat. Chci vás každého požádat, abyste našim posluchačům, kteří se možná obávají věcí, které děláme v laboratoři, vysvětlili, jak můžeme ospravedlnit používání zvířat pro výzkum, který chceme provádět.

Prof. Jeffrey Kordower: No, v první řadě nemůžete zvířeti udělat nic [00:20:00] bez toho, abychom získali to, čemu říkáme institucionální schválení, schválení IACUC. Tento výbor IACUC se skládá z veterinářů, laiků, vědců a pacientů. Takže si řeknete: „Udělám X, Y a Z.“ Můžete udělat jen X, Y a Z. A musíte dělat všechno co nejhumánněji, a to je to, co tento výbor dělá, a na tento typ věcí existuje dohled. Takže hodně pracuji s primáty. Jsem pod zvláštním dohledem, což mi nevadí. A snažíme se minimalizovat stres a bolest v každém kroku.

Prof. Tiago Outeiro: A Franzisko, studujete na veterinární fakultě, takže se těmito problémy hodně zabýváte.

Díváte se nejen na svůj výzkum, ale i na výzkum prováděný jinými, který také používá zvířecí modely. Jaký je tedy váš názor? Samozřejmě vím, že podporujete výzkum na zvířatech, ale jak bychom se na to [00:21:00] měli dívat?

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ano. Někdy máte dojem, že se jedná o nový koncept, ale koncept 3R pochází z roku 1959 a je implementován už docela dlouho. Takže omezte, zdokonalte, nahraďte. Takže omezte, používejte méně zvířat. Používejte jen tolik zvířat, kolik je potřeba, je to důležité pro vaši výzkumnou otázku. Zdokonalte, takže například používáte analgetika, že?

Takže zvířata necítí žádnou bolest. A nahraďte je. Takže pokud nepotřebujete použít zvíře, pokud můžete použít buněčnou kulturu nebo organoid, můžete. A vědci to dělali, protože nikdo nepoužívá zvíře ani speciálně vyvinuté zvíře, pokud to není nutné, že? A děláme to už dlouho, ale nyní se to stalo funkčnějším a existují specifické zákony a výbory, jak jsme již slyšeli.

Ale co bych rád dodal, je vlastně dobře navržená studie, ve které je zvíře zdravé, s výjimkou přesně definované nemoci a stavu, který chcete modelovat, že? Takže [00:22:00] zvíře je zdravé i bez toho. To prospívá jak welfare zvířat, tak vědecké kvalitě vašeho výzkumu.

Takže v tomto ohledu jsou blahobyt zvířat a vědecký cíl ve skutečnosti úzce spjaty a to je již důležité pochopit. A také etické standardy obecně nejsou vytesány do kamene, že? To je něco, co se vyvíjí s vědou, s hodnotami, které máte ve společnosti.

Důležité je tedy, abychom neustále komunikovali o tom, co tady děláme, o tom, proč používáme zvířecí modely. A já věřím, že pacientské organizace mohou být v tomto ohledu velmi důležité, protože nám vědcům mohou pomoci. Můžu mluvit z pohledu vědce, ale většina práce, kterou děláme, do určité míry vede k terapii, že?

K vývoji terapií, dokonce i základnímu výzkumu. A bylo by skvělé, kdyby probíhala ještě větší komunikace i ze strany pacientských organizací, aby komunity, společnost chápaly a podporovaly nás v tomto výzkumu.

Prof. Jeffrey Kordower: Mohu zdůraznit něco, co si myslím, že Dr. Richterová řekla, že je opravdu důležité a někdy se to ztratí? Snižte počet zvířat. A řekla zcela správně, snižte počet zvířat na minimum, abyste mohli odpovědět na svou otázku. Stále musíte mít dostatečné množství energie. Pročítám spoustu článků, kde lidé mají jednu nebo dvě opice a zcela nedostatečné množství energie, a říkají: „No, my musíme snížit počet zvířat.“

To je plýtvání opicemi, protože nemáte dost informací, abyste na otázku odpověděli. Takže si myslím, že to, co řekl Dr. Richter, bylo nesmírně důležité. Snižte to na úroveň, kdy stále můžete na otázku odpovědět, ale snižte to co nejlépe.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ano, a pak někteří lidé říkají: „Proč nepoužíváte organoidy? Jsou jako v misce. V misce máte mozek.“ Ale ano, my už tohle všechno děláme, jak jen můžeme, že? Máme lidské buňky. Provádíme jejich screening. Zkoumáme genetické mechanismy. Děláme to všechno. Používáme také bioinformatiku.

Máme tu všechny nástroje. Nikdo nám k tomu nemusí [00:24:00] říkat. My to děláme. Nicméně, když se dostanete ke stárnutí, když se chcete podívat na vaskularizaci, interakce zralé imunity, neuroimunologii, pak pokud chcete mít interakce mozku a periferních orgánů, pokud máte chování a funkci, komplexní okruhy, kognitivní funkce, o tom jsme už mluvili.

Hematoencefalická bariéra, ať už jde o farmakologii, farmakokinetiku, interakci střeva a mozku, nebo chcete-li otestovat nový chirurgický nástroj, jako je hluboká mozková stimulace, stále potřebujete neporušený organismus. A proto stále musíme studovat. Všichni ale usilujeme o více znalostí s využitím všeho, co je k dispozici, abychom to nahradili, že?

A pak, možná v daleké budoucnosti, budeme mít ideální model, který bude digitálním dvojčetem našeho pacienta a který bude nabitý všemi informacemi o nemoci a biologii, aby bylo možné předpovědět bezpečnostní problémy a účinnost. Ale od toho jsme daleko, protože nemáme informace, které bychom mohli nastavit systém [00:25:00].

O této nemoci a její biologii toho nevíme dost. Proto budeme muset provést další výzkum, protože pacienti naléhavě potřebují zlepšení terapie.

Profesor Tiago Outeiro: Skvělé. Ne, naprosto souhlasím.

Myslím, že to bylo velmi informativní. Bohužel se blížíme ke konci, takže bych vám všem rád dal příležitost dodat cokoli, co si myslíte, že jsme mohli přehlédnout a co byste chtěli dodat. Jeffe. 

Profesor Jeffrey Kordower: Chci jen, aby laici věděli, že pracujeme tak tvrdě, jak jen můžeme, tak rychle, jak jen můžeme, abychom se pokusili pomoci lidem s Parkinsonovou chorobou a dalšími neurodegenerativními onemocněními. Zvířecí modely jsou v tomto procesu klíčové.

Prof. Tiago Outeiro: Franziska

Prof. Franziska Richter Assêncio: Přesně tak. A že děláme vše pro to, abychom data zredukovali, zpřesnili, nahradili a přitom měli stále vysokou kvalitu. To bych ze svého pohledu dodala.

Prof. Tiago Outeiro: Skvělé. [00:26:00] Moc vám oběma děkuji za váš čas a za vhled do tak složité oblasti. Řekli jste nám, že máme k dispozici nepřeberné množství modelů, od toxinových modelů přes genetické modely až po modely založené na virových vektorech a modely založené na injekčním podávání proteinů.

Směřujeme k tomuto cíli, kterým je mít modely různých patologií, o kterých si myslíme, že budou mnohem lépe reprezentovat to, co se skutečně děje ve stárnoucím lidském mozku. Myslím si tedy, že do budoucna je mnoho důvodů k naději. A poslední myšlenka, kterou bych rád zmínil, je, že použití zvířecích modelů již významně ovlivnilo a změnilo způsob, jakým dnes léčíme Parkinsonovu chorobu, a v budoucnu to bude jen pomáhat.

A to neznamená, že, jak řekla Franziska, nepoužíváme buněčné modely, organoidy a všechny tyto fantastické technologie, ale pro všechny tyto modely je [00:27:00] prostor a místo. Takže vám ještě jednou moc děkuji. Bylo mi potěšením vás v podcastu mít.

Prof. Franziska Richter Assêncio,: Děkuji Tiago

Profesor Jeffrey Kordower: Děkuji.

Prof. Tiago Outeiro: A děkujeme všem našim posluchačům. Zveme vás, abyste se k nám znovu připojili v našich nadcházejících podcastech.

Děkuji.