ROČNÍK 27, ČÍSLO 3 • říjen 2023. Celé číslo »
Cena C. Davida Marsdena za přednášku
Urychlení a globalizace genetických objevů u Parkinsonovy choroby
Andrew Singleton rozšiřuje svou dlouhou historii genetických objevů o globální úsilí, které začíná přinášet dalekosáhlé výsledky.
Jak daleko jsme došli?
V posledních 30 letech došlo k neuvěřitelnému pokroku v chápání genetického základu Parkinsonovy choroby. Od objevení mutací v genu kódujícím α-synuklein, které způsobují Parkinsonovu chorobu, v roce 1997 bylo identifikováno více než tucet genů, které obsahují mutace s vysokým rizikem Parkinsonovy choroby. Celkově vzato jsou tyto mutace relativně vzácné, s výjimkou mutace p.G2019S v genu LRRK2. Významného pokroku bylo dosaženo i v chápání genetického základu typické, zdánlivě sporadické Parkinsonovy choroby, kdy bylo publikováno přibližně 90 nezávislých rizikových variant, které jednotlivě představují malé, ale kolektivně značné riziko.
Proč bychom měli pokračovat?
Vzhledem k tomu, že již bylo objeveno tolik věcí, proč bychom měli pokračovat? Zaprvé, každý nový gen, každý nový lokus, nám poskytuje větší vhled do biologie, která je základem onemocnění. To je obzvláště důležité v éře precizní medicíny, kde se snažíme přizpůsobit terapeutický postup specifickému mechanismu, který je základem onemocnění u jednotlivce. Je pozoruhodné, že existují přesvědčivé údaje, které jasně ukazují, že genetické důkazy, které jsou základem terapeutického cíle, jsou důležitým faktorem pro predikci terapeutického úspěchu, a to platí bez ohledu na to, zda je velikost účinku v cíli velká nebo malá. Sečteno a podtrženo, čím více genetických informací o onemocnění dokážeme získat, tím větší máme šanci na vytvoření terapií, které onemocnění mění.
Co zbývá udělat?
V severoevropských populacích předků, kde jsme identifikovali asi 1⁄3 známé dědičné složky Parkinsonovy choroby, je stále co dělat; to však bledne ve srovnání s tím, co je ještě třeba pochopit u populací mimo tuto skupinu. O genetickém základu onemocnění v mnoha hlavních skupinách předků není známo téměř nic. Pokud věříme, že pochopení nemocí je důležitým krokem na cestě k léčbě nemocí, je nezbytné, abychom pochopili nemoci ve všech skupinách předků. Navíc je to zásadní krok, pokud chceme realizovat příslib precizní medicíny.
Jak se dostaneme tam, kam potřebujeme?
V roce 2020 jsme s Cornelisem Blauwendraatem spustili Globální program genetiky Parkinsonovy choroby (GP2), podporovaný iniciativou Aliging Science Across Parkinson's Initiative (ASAP) a ve spolupráci s Nadací Michaela J. Foxe pro výzkum Parkinsonovy choroby (MJFF). Cílem tohoto programu je dramaticky rozšířit naše chápání genetického základu onemocnění, a to ve všech populacích. Program GP2029, který je nyní podporován do roku 2 a je rozšířen o progresivní supranukleární obrnu, mnohočetnou systémovou atrofii, kortikobazální syndrom a Lewyho tělískovou demenci, bude generovat genetické poznatky u Parkinsonovy choroby a těchto dalších onemocnění u více než 200,000 2 jedinců z celého světa. GP2 toho dosahuje budováním soudržné a funkční celosvětové výzkumné komunity. GP2 poskytuje příležitosti k školení, místní iniciativy pro budování kapacit a zdroje, které umožní výzkumníkům pracujícím v populacích, které studují, zjišťovat a analyzovat genetická data. GPXNUMX si navíc klade za cíl podporovat další generaci světových lídrů ve výzkumu Parkinsonovy choroby.
Přestože je GP2 stále v raných fázích svého vzniku, dosahuje již významných pokroků a přináší vzrušující poznatky. Nedávný objev významného nového rizikového faktoru u jedinců západoafrického původu je pozoruhodným příkladem síly a důležitosti diverzifikace genetického výzkumu. Tento objev odhaluje novou rizikovou variantu genu GBA1, která je přítomna u 50 % pacientů s Parkinsonovou chorobou v Nigérii; zdůrazňuje nový mechanismus onemocnění v tomto genu; a otevírá potenciál pro precizní terapeutické studie zaměřené na GBA1 v Africe. I když je tento první nález vzrušující, domnívám se, že je to pouze první příklad velkého počtu takových zjištění od skupin zabývajících se GP2 po celém světě.
S poděkováním členům GP2, tisícům pacientů a dobrovolníků, kteří se na této práci podílejí, a za podporu organizací ASAP a MJFF, stejně jako mé vlastní instituce, Národního institutu pro stárnutí.
Více informací Pohybující se dál: